DNA是遗传物质的研究史

DNA是遗传物质的研究史

遗传物质DNA

十九世纪中叶，整个生物学界的热点归纳起来就是三个字——进化论。二十世纪中叶，整个生物学界的热点归纳起来也是三个字——DNA。

DNA这个分子是怎么吸引了一众生物学者们爱慕的眼神的呢？这就得从第一次世界大战时说起。

一、细菌的转化――转化因子的提出

上个世纪二十年代，在英国卫生部下属病理实验室工作的一名卫生官员兼微生物学家格里菲斯（FrederickGriffith）正在研究大叶性肺炎（lobarpneumonia）。

FrederickGriffith（-）

十九世纪末到二十世纪初正是大叶性肺炎的主要致病菌肺炎双球菌（Streptococcuspneumoniae）大为流行的时期，这种细菌是一种毒性十分强烈的革兰氏阳性菌，除了肺炎，它还能引起中耳炎、脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、急性鼻窦炎等等一系列疾病，因此当时研究者众多。

格里菲斯也是其中的一人，他的主要工作就是把肺炎双球菌加以观察分类，希望能对大叶型肺炎的传染途径有进一步的了解。此外，他也在老鼠身上进行动物实验，用各种不同的肺炎双球菌来感染老鼠，研究这种细菌致病的机制。

肺炎双球菌表型上主要可被分为两大类，一类被称为光滑型菌株（smooth），另一类则被称为粗糙型菌株（rough）。这两者之间的区别当两种菌株分别在培养基上培养时表现得十分明显，光滑型菌株因为外面有一层由多聚糖形成的富含水分的荚膜（capsule），所以会形成比较大而光滑的菌落；粗糙型的菌落与之相比就显得较小且表面干燥。

图上左边是粗糙型菌落，右边是光滑型菌落

荚膜对肺炎双球菌最大的意义在于它会妨碍巨噬细胞的吞噬作用，另外，荚膜对细菌来说还能贮存养料。最后，荚膜本身对人也是一种致病因子。因此有荚膜的光滑型菌株进入人体后，一方面引起种种致病反应，另一方面免疫细胞又对它束手无策，于是病菌迅速增殖，肺炎等病症就猛烈爆发。比起来，没有荚膜的粗糙型菌株则很容易被免疫系统消灭在萌芽状态。

荚膜作为肺炎双球菌的“外衣”，并不是像制服一样千人一面的，不同的光滑型菌株的荚膜实际上有各种不同的组分与结构。因此，当它们侵入人体时，人体也会为了对抗它们产生不同的抗体。在格里菲斯的时代，光滑型（S型）的肺炎链球菌就根据这个被具体细分为S-I、S-II、S-III、S-IV型。

而研究者们早就发现，有时候S型与R型之间可以互相转变，大约是因为基因发生突变的缘故。

于是，本来粗糙型（R型）表现型其实就一种——没有荚膜，但根据它能转变成的不同S型，也被相应地分为R-I、R-II、R-III、R-IV型。

这种突变发生的频率不高，但确实是存在的。值得一提的是，分属不同型的S菌株与R菌株因为编码荚膜的基因之间差距太大，是不会因一两个突变就变成彼此的。

当时科学界的传统观念认为，能交配的动物会杂交产生不一样的后代，这个好理解。至于细菌这种独自默默地在那分裂的生物，一变俩俩变四四变八……一路走来，始终如一。一个细菌分裂了一百次，也还是一个细菌，不能分着分着就变成其它细菌。也就是说，而一个球菌顺着它的家谱树往上追十八代祖宗，那祖宗也必须是个球菌，不能是个螺旋菌。因此，倘若培养一个R-I的菌株，就算养再久，顶多出现一两个返祖的S-I，肯定不能出现S-II、S-III、S-IV型——除非养着养着污染了。

可是，真理有时候恰与我们的常识相违背。

年，格里菲斯做了一个后来被称为“格里菲斯实验（Griffith’sExperiment）”的著名实验。实验结果年发表在《卫生杂志（JournalofHygiene）》上，文章标题叫《肺炎链球菌种类的意义（TheSignificanceofPneumococcalTypes）》——从这个标题就看得出，格里菲斯主要想解决的问题还是流行病学的问题。

实验设计是这样的：格里菲斯先给老鼠分别皮下注射活的光滑型S-III与粗糙型R-II菌株，注射光滑型S-III的老鼠很快发病死亡，尸检显示死亡原因是光滑型菌株感染引起的。注射粗糙型R-II菌株的老鼠则健康情况良好。

格里菲斯实验

确定了两种活的肺炎双球菌对老鼠的影响后，格里菲斯用加热法杀死了两种双球菌，然后再次让老鼠分别注射加热灭活的光滑型S-III与粗糙型R-II菌株。这次，两边的老鼠都健康情况良好。这一组实验显示加热灭活应该是完全而有效的。

最后，格里菲斯把活着的粗糙型R-II菌株混合已经加热灭活的光滑型S-III菌株——这二者单独注射时已经都证明对老鼠无毒害作用——当格里菲斯让老鼠同时注射这二者，出乎意料的是，老鼠居然发病死亡了。

格里菲斯解剖了死鼠，发现原本的粗糙型R-II菌株披挂上了荚膜，摇身一变变成了光滑型S-III菌株！格里菲斯把这些变身的光滑型S-III菌株培养了几代，发现它们依然能保持S-III菌株的表型。

理论上，就算R-II要变，它也必须只能变成S-II。

可现在，格里菲斯就让大伙儿眼睁睁地看着他大变活菌——他手下的肺炎双球菌硬是从一种菌株转成了另一种外形、抗原、致病性都完全不同的菌株！

难道S-III的灭活不完全，可是之前单独注射灭活S-III的实验已经排除了这一可能。

格里菲斯混提出了一个“转化原理（transformingprinciple）”的假说——粗糙型菌株R-II会转变成S-III，说明已灭活的光滑型菌株的某种因子以某种方式，让粗糙型菌株长出了荚膜。，根据功能给它取个名，就叫“转化因子”。

年，格里菲斯在自己的公寓中逝世。《柳叶刀（TheLancet）》与《英国医学杂志（BritishMedicalJournal）》都登载了他的讣闻，但对他发现的肺炎球菌转化现象，前者是草草带过，后者则压根没提。

那时的科学界还未意识到格里菲斯实验背后藏着的巨大宝库。

格里菲斯逝世三年后，认识到转化现象真正意义的人这才终于出现。

二、神秘的转化因子――DNA的证明

那个人在哪儿呢？倒不在英伦小岛上，甚至不在欧洲大陆上，横越过浩浩汤汤的大西洋，在洛克菲勒医学研究所的艾弗里（OswaldT.Avery）。

艾弗里所在的洛克菲勒医学研究所（即现在的洛克菲勒大学）当时是美国肺炎球菌研究的中心，因此他在第一时间读到了格里菲斯的研究。这个结果当时就引起了他的极大反响——倒不是正面的反响。

艾弗里压根就不相信格里菲斯的结果。

从年起，艾弗里就一直是研究肺炎双球菌的权威人士。他的实验室专注于分析肺炎双球菌的多种菌株所拥有的各异多糖荚膜。艾弗里和他的同事们共同分析出了各种荚膜不同的化学组分，并以此为依据为大叶性肺炎找出了诊断标准，还开创性地应用了免疫血浆疗法，并且设计出了一一对应的抗生素与疫苗，这一切都建立在一条不言自明的真理之上：肺炎双球菌菌株不会互相转化。否则特异性的抗生素与疫苗意义何在？

而现在，格里菲斯却说，在某种转化因子的作用下，粗糙型菌株R-II会转变成S-III？

艾弗里倒并没即刻着手实验来驳斥格里菲斯，原因就在他的身体，艾弗里患有一种自体免疫性疾病——葛瑞夫兹氏病（Grave’sdisease），即突眼性甲状腺肿。这一疾病当时令他极为困扰，也不能长时间在实验室里工作，只得眼睁睁地看着德国罗伯特科赫研究所（RobertKochInstitute）的诺伊菲尔德（FredNeufeld），医院的同事道森（MartinDawson）与阿洛韦（LionelAlloway）先后重复了格里菲斯的实验。

而他们成功地得出了一致结论：格里菲斯的实验结果是真实可靠的。

重复虽然验证了格里菲斯的结果，但更进一步的突破却没有产生。

当时，甚至包括格里菲斯本人在内的科学界中，可能只有艾弗里敏锐地意识到格里菲斯这个发现的真正价值。格里菲斯的问题在哪里呢？太







































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