弥漫性轴索损伤的临床诊疗现状

弥漫性轴索损伤的临床诊疗现状

摘要：弥漫性轴索损伤是脑外伤中一种常见且危重的类型，其病理特征普遍存在于脑外伤当中。临床上对于此类疾病的诊断方法包括：临床诊断、影像学诊断、病理诊断等，治疗方式包括：防治脑水肿、亚低温治疗、高压氧治疗等，但总体来说，人类对于此类疾病诊断及治疗标准的认识尚处于模糊状态。总结、分析近年来临床上对于弥漫性轴索损伤的诊疗经验，对提高此类疾病的认知度及诊疗技术发展有重要作用。

HEALTH

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背景

脑外伤（TraumaticBrainInjury，TBI）发生率约占全身各部位外伤的20%左右，致死致残率远高于全身其他类型外伤[1]。弥漫性轴索损伤（DiffuseAxonalInjury，DAI）是TBI中一种常见且危重的类型，以大脑灰白质交界处神经轴索肿胀、断裂为特点，是导致患者死亡或严重神经功能障碍的主要原因。但在DAI的诊断及治疗过程中，如何做到对疾病及时诊断、精准治疗、客观的疗效分析及预后评估，目前在全世界范围类尚不存在统一且确切的临床诊疗路径。

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01.DAI

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1.1DAI由STRICH等[2]于年首次报道，年，Adams对此疾病命名并沿用至今[3]，人类对该疾病的发生机制及诊疗手段的研究已经取得了很大的成果。DAI是轴索及髓鞘的广泛性损伤，继发于快速的剪切力[4]。脑组织因在颅脑外伤过程中受到不均匀的减速、加速或旋转力的作用，致使存在密度差异的交界面发生位移，脑组织在受压、回位过程中神经轴索及小血管发生损伤，病变常发生于脑灰白质交界区域、胼胝体及脑干背外侧部，以多灶性挫裂伤、神经纤维、轴索形态改变为病理形态特征[5]。DAI的病理生理机制包括Ga2+的平衡紊乱、Calpain介导的细胞骨架损伤、轴膜通透性改变、线粒体损伤及其引发的凋亡和氧自由基损伤等一系列病理过程，其中Ga2+的平衡紊乱被认为是DAI发生的基础[6]。

02.DAI的诊断标准及方法

2.1DAI的诊断方法主要包括：临床诊断、影像学诊断及病理诊断等，目前尚无诊断金标准，目前临床上公认的诊断标准为：(1)外伤后持续昏迷时间大于6小时，（2）CT提示脑组织正常或局灶撕裂出血，（3）临床情况差但颅内压正常，（4）无明确脑结构异常的伤后持续植物状态，（5）创伤后期弥漫性脑萎缩，（6）尸检见特征性病理改变[7]。

2.2临床诊断：主要包括病史询问、体查、急诊CT及治疗过程中对患者意识状态、体征的持续观察，其标准主要包括三点：1.外伤后持续昏迷时间大于6小时，2.CT提示脑组织正常或局灶撕裂出血，3.临床情况差但颅内压正常。DAI的临床诊断方法简单、快捷，普遍适用于不具备MRI等影像学检查条件的DAI急性期患者，但缺乏客观的临床检验及检查证据，且易漏诊临床表现不典型的DAI患者。

2.3影像学检查：DAI临床表现上以神志昏迷为主要特征，无明确的神经系统定位体征，在影像学方面也无明确的DAI诊断指南[8,9]，但随着临床影像医学的发展，影像技术成为DAI诊疗过程中的重要环节。

2.3.1CT检查：在脑外伤中，头颅CT以其方便、快捷、高效的特点成为排除TBI急性期颅内弥漫性脑肿胀及颅内大量出血灶的首选影像学检查项目，为DAI的临床诊断提供了基础。然而对于非出血性病灶，头颅CT的敏感程度并不高，因此容易造成对DAI的漏诊。随着影像技术的不断发展，磁共振（MRI）技术的运用，特别是弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI）、弥散张量成像（DiffusionTensorImaging,DTI）、磁敏感加权成像和磁共振波谱的出现，DAI的确诊率越来越高[10]。

2.3.2MRI检查：MRI影像技术的发展与普及使DAI诊断方法出现了跨越式进展，其拥有无创、精确等特点，对CT无法识别的直径小于2cm的出血性病灶有高度灵敏性，对DAI后仅表现为损伤部位水肿的非出血性病灶也存在高度敏感性[11]，有研究发现MRI对于DAI的确诊率明显高于传统CT检查，在诊断灵敏度上MRI具有明显优势[12]，RikaM.Wright[13]等通过FEmode建立损伤模型后进行MRI检查证实DAI主要发生在大脑白质表面的灰白质交界区域。

2.3.3DTI检查：DTI是根据水分子的弥散运动成像观察组织结构的MR技术[14,15]，较传统影像学技术而言，DTI是目前唯一能够无创地观察人体的微细结构，特别是神经纤维束的走行和方向的新影像学技术。同时，此技术可以通过测量大脑灰白质交界区域皮质脊髓束的部分各向异性（fractionanisotropy,FA）获得客观的检测数据以反映皮质脊髓束受损严重程度，为DAI的诊疗及预后评估提供可靠的客观数据。MacDonald[16]等通过小鼠建立损伤模型实验发现DTI诊断胼胝体、内囊区轴索损伤的敏感程度高于MRI。同时发现，伤后4周FA值的相对降低与颅脑损伤后神经脱髓鞘、脑水肿等继发性损伤有关，实验结果与病理学检查一致。vandeLooji[17]使用DTI技术追踪到大鼠DAI模型胼胝体部纤维束断裂与FA显著降低，再经病理组织学检查证实大鼠模型胼胝体部神经纤维束损伤，从而评价DTI在脑外伤所引起的胼胝体纤维损伤中的临床应用价值。Li[18]等建立大鼠弥漫性轴索损伤模型，利用DTI分别测量经内囊层面胼胝体前部、胼胝体后部的FA值，并进行比较。结果示损伤组FA图像对照非损伤组，其胼胝体纤维形态出现错乱、斑片甚至缺失，对比两组FA值，损伤组病灶部位FA值亦下降，病理组织学显示胼胝体肿胀变形。

2.4病理学诊断：在显微镜下发现脑组织切片出现神经髓鞘的破坏与脱失、神经轴索断裂以及典型的轴索回缩球的形成是诊断DAI的金标准[19]。更有研究利用DAI模型发现，以上病理特点并非立即出现在脑组织剪切伤发生之后，而是出现于脑组织原发性损伤后的继发性损伤阶段包括：缺血缺氧、神经细胞凋亡坏死、脑水肿等[20-22]。但病理学诊断在临床诊断中的可行性低，多用于实验室的研究及尸检。

03.DAI的治疗

目前在全世界范围内，DAI的致死致残率极高，预后差，仍未有研究发现对DAI具有独特疗效的治疗方法。常用的治疗方法包括：降颅压、抗脑水肿、保护神经、功能康复等。

3.1钙离子拮抗剂：钙离子平衡紊乱是目前公认的DAI后神经轴索损伤的病理机制[6]，大量的DAI模型实验证实损伤发生后神经元轴突内钙离子聚集直接导致了神经元骨架细胞水解、神经细胞凋亡以及活性氧自由基损伤等一系列病理机制[23-26]。有研究发现利用苯磺酸氨氯地平处理视神经牵拉损伤模型，可减少损伤后轴突内钙离子的聚集，对神经轴突起到保护作用[27,28]。谢腾、陈治军、罗勇等在临床上使用尼莫地平+高压氧疗联合治疗DAI患者，发现其治疗效果优于常规治疗+高压氧疗联合治疗组患者[29]。

3.2Calpian抑制剂：Calpian是一种由钙离子激活的蛋白水解酶，参与DAI后神经元骨架细胞水解过程。Calpian抑制剂如：MDL、AK等在大量实验室研究及临床研究中被发现对DAI具有治疗效果[30-32]。

3.3线粒体保护剂：线粒体在DAI后的病理作用主要是加强钙离子超载及介导活性氧自由基损伤，其病理过程均与线粒体内膜上的线粒体转换孔（mPTP）有关。钙离子超载诱发mPTP的开放可进一步加剧钙离子聚集，同时导致线粒体内的氢离子漏出介导活性氧自由基损伤[26]。环孢霉素A（CsA）在起到免疫抑制作用的同时，对mPTP的开放也存在抑制作用[33]。随着这一抑制机制的发现，CsA在多种脑外伤模型的实验中被证实存在对神经轴突的保护作用。有研究发现CsA还可以保持损伤后神经纤维的动作电位[34]。

3.4亚低温治疗：亚低温治疗在动物损伤模型中被证实对脑神经细胞具有保护作用[35,36]。主要机制为降低细胞内代谢，减轻脑水肿，同时改善脑组织内微循环[37]。但是在DAI的临床治疗中，亚低温疗法并没有显示出明显的治疗效果，其原因可能由于各种临床因素导致患者未能在最佳治疗窗时间接受亚低温治疗有关[38]。但是亚低温治疗措施的采用，理论上能延缓DAI后继发性脑损伤的发生，为其他药物治疗提供时间，仍具有一定的可行性。

3.5常规治疗：常规治疗为脑外伤发生后的临床常用处理措施，包括：脱水、降颅压、神经保护、呼吸机辅助呼吸、维持水、电解质平衡等，根据患者入院时的病情不同而采取相应的对症处理，对于入院时头颅CT提示颅内存在弥漫性肿胀、中线结构移位的患者需采取积极的降颅压、脱水治疗，常用药物包括：甘露醇、甘油果糖、地塞米松等，必要时可采取开颅去骨瓣减压手术治疗。而对于康复阶段的DAI患者还可加以高压氧疗以助促醒及神经功能障碍恢复。

DOCTORS

结语

随着医学诊疗技术的不断提高，人们对于DAI的疾病认知程度也逐步提升。目前，医务人员诊断DAI的方法仍主要依靠于临床诊断方法，对其病情预后的评估也是依赖于治疗期间患者的生命体征变化、体格检查以及长期回访，而MRI、DTI影像学技术的发展，有望使医务人员在DAI的临床诊疗过程中得到较为客观的影像学数据，用以明确脑外伤患者的DAI诊断以及早期评估DAI预后，并且可能为进一步的DAI治疗方法的研发提供帮助。同时，随着损伤模型研究的增加，人们对于DAI病理机制的认识已从最初的病理形态学发展到了更为精细的分子机制、信号通路致病学说，为医务人员研发此类疾病的针对性治疗措施提供了新思路，DAI后钙离子平衡紊乱直接介导了一系列的继发性脑损伤，随着这一病理机制的揭示，有望为未来医务人员突破DAI治疗瓶颈带来希望。

参考文献

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[2]STRICHSJ.Diffusedegenerationofthecerebralwhitematterinseveredementiafollowingheadinjury[J].JNeurolNeurourgPsychiatry,,19(3):-.

[3]张准.弥漫性轴索损伤的预后因素分析及临床治疗探讨[D].南方医科大学,.

[4]宋锦宁,李宇.弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤与神经保护治疗的研究进展.西安交通大学学报(医学版)..(06):-.

[5]谢乙团,荆国杰,姚晓腾等.弥散张量成像评估亚低温治疗弥漫性轴索损伤临床研究[J].中国实用神经疾病杂志..11(22):67-68.

[6]SmithDH,HicksR,PovlishockJT.Therapydevelopmentfordiffuseaxonalinjury.JNeurotrauma..30(5):-23.

[7]陈孝平,汪建平.外科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,:.

[8]王琼,李爱林.弥漫性轴索损伤实验模型研究进展.国际神经病学神经外科学杂志..(03):-.

[9]DuhaimeAC,GeanAD,HaackeEM,etal.Commondataelementsinradiologicimagingoftraumaticbraininjury.ArchPhysMedRehabil..91(11):-6.

[10]LiXY,FengDF.Diffuseaxonalinjury:novelinsightsintodetectionandtreatment.JClinNeurosci..16(5):-9.

[11]雷磊.颅脑弥漫性轴索损伤的CT及MRI检查分析.世界最新医学信息文摘..(28).

[12]葛仪龙.CT、MRI技术应用于脑弥漫性轴索损伤诊断价值对比研究.中国实用医药..(27).

[13]WrightRM,PostA,HoshizakiB,RameshKT.Amultiscale







































郑华国
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