多发性骨髓瘤概述
艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是起源于晚期B细胞的恶性疾病，由晚期B细胞分化的肿瘤性浆细胞分泌单克隆性免疫球蛋白或轻链或重链，这种单克隆性免疫球蛋白又称为副蛋白、M蛋白或M成分(monoclonal 多发性骨髓瘤患者常见的犒床表现有骨痛、病理性骨折、肾脏损害、贫血、感染、出血、高粘滞血症等，详见下表。 如果骨髓中浆细胞增多、血清单克隆免疫球蛋白和／或尿中出现本周蛋白、X片溶骨性病变就可以确定多发性骨髓瘤的诊断，具体诊断标准见下表。 典型的多发性骨髓瘤患者诊断不困难，对于不典型患者应与其他恶性和良性浆细胞病进行鉴别．如反应性(即良性)浆细胞增多症、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)、孤立性浆细胞病、髓外浆细胞病、重链病、原发性淀粉样变等，详见下表。临床上需要特别注意的是本病需与其他出现M蛋白的疾病鉴别。初始的实验室检查能对MGUS、无症状骨髓瘤、骨或软组织孤立性浆细胞瘤、lg沉积病(如原发性淀粉样变和轻链沉积病)和症状性骨髓瘤进行区别。但临床医师应该注意，MGUS、孤立性浆细胞病、髓外浆细胞病、原发性淀粉样变等这些疾病可能与多发性骨髓瘤是同一疾病过程中的不同阶段．并没有明显的界限。
二、检验诊断 多发性骨髓瘤的实验室检查包括血常规检查、骨髓常规检查、细胞化学染色、血清免疫学检查、血沉、尿液检查、肾功能检查、骨髓活检、细胞免疫学检查、分子生物学检查、细胞遗传学检查、透射电镜检查、β2微球蛋白检查、浆细胞标记指数测定等，其中骨髓常规检查、血清免疫学检查是诊断多发性骨髓瘤最重要的实验室检查项目。 见下表。由于骨髓中正常粒细胞、红细胞及血小板增生受抑制，所以多发性骨髓瘤患者可出现全血细胞减少。血涂片上红细胞呈缗钱状排列，是由于红细胞上包裹了异常免疫球蛋白，使得红细胞表面负电荷下降，相互之间排斥力下降而相互凝集。红细胞凝集现象可能给红细胞计数及血型检查造成困难。当多发性骨髓瘤患者外周血分类时，浆细胞20％或绝对值2.0×／L即可诊断为继发性浆细胞白血病，因此医生要重视多发性骨髓瘤疾病过程中(包括初诊时)血涂片分类检查。一般来说在初诊时就发生继发性浆细胞白血病是很少见，但约5％的终末期患者会发生。 见下表、彩图13-1。年欧洲血液学会议根据骨髓瘤细胞形态学分为四型即Ⅰ型(小浆细胞型)、Ⅱ型(幼浆细胞型)、Ⅲ型(原浆细胞型)和Ⅳ型(网状细胞型)。但由于这种分型与临床治疗、预后无明显关系，对临床指导意义不大，故这种分型临床上较少使用，所以骨髓常规检查报告多发性骨髓瘤时，一般不需做出细胞形态学分型的意见。由于多发性骨髓瘤患者的骨髓象的有着特异性形态学异常，所以通过骨髓检查大多数患者能够做出肯定性诊断，因此它是诊断多发性骨髓瘤最重要的实验室检查项目。 MM患者骨髓中如果出现原浆细胞及幼浆细胞(尤其是原浆细胞)，对浆细胞比例低者(指未达到诊断标准)的患者诊断很有珍断价值；如果患者骨髓中增加的均是成熟浆细胞，即使已经达到标准诊断但比例又不是很高者，诊断要慎重，要排除反应性浆细胞增多的可能性。由于MM早期患者骨髓瘤细胞呈灶性分布，所以单个部位穿刺未检出骨髓瘤细胞并不能排除MM可能性，而应做多部位穿刺。 PAS、ACP染色呈阳性，POX、SB及CE染色呈阴性，NSE染色阳性或阴性。但由于异常浆细胞的形态学特征明显，通常不需要细胞化学染色来支持，而且此类细胞的细胞化学染色又无特异性结果，所以对诊断的意义不大，临床上一般不做。 由于异常单克隆免疫球蛋白增多，患者血清总蛋白增高，可达80～g／L，血清清蛋白正常或轻度下降，球蛋白明显增加，A／G比例常倒置。检查异常单克隆免疫球蛋白的方法有以下三种；①血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳：电泳图上出现异常峰，其峰的特点为底窄峰高，即称为“M”成分或M蛋白(图13-2)，M蛋白可出现在γ区、β区或α2区；②免疫电泳：血清免疫电泳可将分为IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、双克隆型、多克隆型、不分泌型、IgM型、IgE型，其中以IgG型最常见，详见下表；③速率散射比浊法：此种方法在临床上应用广泛，可对各种免疫球蛋白及轻链进行定量分析；④PCR技术：通过测定免疫球蛋白重链基因重排，作为恶性克隆B细胞增生的标记，用FCR方法可诊断MM及与良性反应性免疫球蛋白增多症鉴别。所以通过血清免疫学检查对诊断多发性骨髓瘤也具有非常重要的诊断价值。 多数患者常有蛋白尿、镜下血尿，而管型少见；尿中出现本-周(Bence-Jones，B-J)蛋白，又称为凝溶蛋白(就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链)，对诊断多发性骨髓瘤具有诊断意义。既往用酸加热法测定B-J蛋白，其阳性率约30％～60％，且有假阳性，近年用速率散射比浊法定量测定尿中的轻链，提高了敏感度和精确度，其阳性率近％，且不出现假阳性。应用尿免疫电泳可确定是κ链还是λ链，此项检查特异性强、敏感性高，除不分泌型外均可得到阳性结果。正常人尿液中也有少许κ链和λ链，但尿中出现单一大量的轻链时，而另一种轻链含量很低甚至测不出，这就是多发性骨髓瘤的特征之一， 绝大多数患者的血沉明显增加，常达80～mm／h以上，因为异常免疫球蛋白黏附在红细胞表面使红细胞表面的负电荷之间的排斥力下降而相互聚集，导致血沉明显升高。虽然该指标缺乏特异性，但由于绝大多数患者明显增加，所以它是怀疑MM常做的一个指标。 部分由于B-J蛋白沉淀与肾小管上皮细胞使患者肾功能受累，因此肾功能指标可出现异常，如血清肌酐和尿素氯增加、肌酐清除率下降、酚红排泄功能下降，晚期常出现肾衰竭，它是致死常见原因之一。临床上有的患者以肾功能不全为首发临床表现。 虽然它不是常规检查的项目，但如有条件应与骨髓穿刺同时做，尤其是在骨髓取材不佳、骨髓中浆细胞分布不均匀或伴有骨髓纤维化等，可造成骨髓常规检查诊断该病困难。初诊时骨髓活检能判断骨髓累及的模式，为以后的疗效评估提供基线。而且骨髓活检在判断造血组织增生情况、骨髓瘤增生情况能得到更全面、真实地反应。少数患者为骨硬化型骨髓瘤或伴有骨髓纤维化，只能通过骨髓活检来证实。在正常骨髓切片中，浆细胞通常定位于小血管壁的四周，呈1或2～3个小簇状分布在主质中。多发性骨髓瘤患者骨髓组织中瘤细胞增生，根据初诊患者骨髓中瘤细胞的浸润程度分为以下六型：①间质型；②簇片一间质型；③结节-间质型；④结节型；⑤弥漫塞实型；⑥肉瘤型。 常规分裂期染色体分析能发现1／3患者存在遗传学异常，往往提示预后不良，染色体异常以1、14号染色体重排最常见，如14q+、del(14)、t(11；14)等，其次为3、5、7、9、11号三倍体和13、8号染色体缺失(即单倍体)，还有13、6号染色体长臂缺失等等，特别是低二倍体和13号染色体异常，被认为是多发性骨髓瘤独立的不良预后因子。8号染色体异常与c-myc癌基因的激活有关，7号染色体异常与多药耐药基因表达有关，6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子、肿瘤坏死因子增多有关。目前关于染色体异常与癌基因激活关系，癌基因激活、抗癌基因失活与多发性骨髓瘤发病的关系正在深人研究中。 本病患者外周血和骨髓的CD38、CD均有高表达，这对诊断MM具有独特临床意义，并可表达CD10、CD19、CD20等B淋巴细胞单抗。少数患者有T和髓系细胞的表达，如CD20+、CD33+、CD+(即Kit受体)等，但表达常较低，临床是否有意义有待进一步探讨。虽然免疫分型也有特征性表现，但在诊断本病时一般不需要做此项检查，对于有条件、疑难的病例可选用。同时用流式细胞术可测定多发性骨髓瘤微小残留病灶，其敏感性为10-4～10-5。 多发性骨髓瘤患者的免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为84.4％，在外周血中的检出率为56.9％。骨髓完全缓解后用荧光原位杂交技术(FISH)有的仍能检出重链重排，所以可以作为微小残留病检查。 瘤细胞的主要特征是内质网增多、扩大，高尔基体极为发达。由于其他检查已为渗断多发性骨髓瘤提供了许多特异性的依据，所以多发性骨髓瘤患者没有必要常规此项检查。 骨髓瘤浆细胞膜的β2微球蛋白(β2M)能脱落到血清，所以血清和尿中β2M水平均升高，能反应肿瘤的负荷，升高为预后不良的因素，特别是血清β2M，不受肾功能的影响。 大多数骨髓瘤患者肿瘤细胞表型以成熟浆细胞为主，典型的循环骨髓瘤细胞非常少。因此，使用3H或BrdU测定浆细胞标记指数平均在0．5％。少于5％患者的标记指数超过5％。骨髓或血的BrdU标记指数是重要的预后指标。诊断时超过0.5％患者的无事件生存期和总体生存期明显缩短。多参数流式细胞术能更准确地测定BrdU阳性、轻链限制性的浆细胞及其倍体状况。 骨髓瘤球蛋白的抗体片断(Fab)可与纤维蛋白结合抑制其降解，这是骨髓瘤最常见的凝血异常原因。单克隆球蛋白还可抑制了蛋白C的活性导致高凝。有报道骨髓瘤患者可以测定到狼疮抗凝物，但其与单克隆球蛋白无直接的联系。 血钙增加，血磷一般正常(肾功能不全时可增加)．血清碱性磷酸酶活性不一定。血清乳酸脱氢酶(LDH)活性增加也与疾病严重程度相关。血清白介素-6(IL-6)和可溶性IL-6受体(sIL-6R)水平增加。 从实验室角度来说，多发性骨髓瘤的诊断不困难，通常血常规检查、骨髓常规检查、血清免疫学检查、尿液检查、血沉等一般即可明确诊断，其中最重要的是骨髓常规检查和血清免疫学检查。多发性骨髓瘤还有一些非常重要的影像学检查，如骨骼平片、CT、MRI和骨骼核医学扫描，能显示溶骨性病变、弥散性骨质疏松、病理性骨折等。
来源：网络
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