肺部衰老与慢性呼吸系统疾病

COPD与IPF同属慢性呼吸系统疾病，虽两者病理改变及临床表现不完全一致，但都常见于老年人，且发病均与氧化应激相关。那么，衰老、氧化应激与慢性呼吸系统疾病究竟有何关联？今天小编跟大家分享的是近期发表于“欧洲呼吸病综述”杂志的一篇综述，作者详细阐述了衰老过程中氧化应激以及蛋白质稳态失衡对于肺部的影响，以及这些改变与COPD、IPF的关系。作者认为，与年龄相关的氧化还原失衡以及蛋白质稳态失衡（连同细胞衰老）是导致肺部易受损伤的“首次打击”。而外界环境因素（例如吸烟、空气污染、或感染）作为“二次打击”，在老年人已经削弱的适应性防御及修复能力基础上持续增加了氧化应激等损伤，最终导致疾病的发生以及进展。衰老是导致肺生理功能下降最主要的危险因素。肺的老化表现为气腔增大，因与吸烟相关的肺气肿类似，被称为“老年肺气肿”。导致这种结构改变的分子机制包括氧化应激、DNA损伤、慢性炎症、端粒缩短引起的复制性衰老、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、抗氧化机制衰退以及引起基因调控异常的表观遗传学改变。

氧化还原失衡

氧化还原平衡失调是由于氧化剂/活性氧（ROS）的产生增加和/或抗氧化物质耗尽。抗氧化物质包括酶类抗氧化物（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶）、非酶类小分子抗氧化物（如谷胱甘肽、维生素C、维生素E）。健康肺的老化过程与抗氧化能力的进行性下降有关。而抗氧化能力下降的一个潜在原因是抗氧化转录因子Nrf2（核因子NF-E2相关因子）的活性受损。Nrf2是一种重要的氧化还原敏感性转录因子，在机体的多种组织细胞内均有表达。正常生理情况下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中。但当细胞受到ROS（活性氧）攻击时，Nrf2从Keap1中解离且快速转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，激活受Nrf2调控的抗氧化酶等基因表达。Nrf2活性受损以及Nrf2调控的基因异常导致衰老的细胞易受氧化应激损伤。而氧化应激导致细胞的蛋白、脂质和RNA/DNA异常改变以及分子损伤，从而导致功能损伤以及细胞寿命缩短。

蛋白质稳态失衡

蛋白质稳态是指细胞内特定蛋白质合成、折叠与去折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。在一定范围内维持细胞内蛋白质稳态是细胞各项生命活动所必需的，但在衰老过程中未折叠、异常折叠堆积，出现蛋白质稳态失衡。引起年龄相关蛋白质稳态失衡的主要是氧化应激、内质网应激以及导致维持稳态的关键因子表达异常的表观遗传学改变。最终，许多组织内（尤其是肝脏和肺）伴侣蛋白网络和两种主要蛋白水解系统（自噬溶酶体系统和泛素蛋白酶体系统）活性明显失调。衰老可显著降低伴侣蛋白的水平（在mRNA和蛋白水平上），从而影响多种器官内的蛋白质折叠。而在缺氧、氧化应激等情况下，未折叠蛋白质也会增多。内质网是合成膜蛋白和分泌蛋白的主要场所，当增多的未折叠蛋白质超出内质网的处理能力时，就导致内质网应激，引发细胞毒性，严重时引起细胞凋亡。

细胞衰老

细胞衰老以不可逆的细胞周期阻滞以及端粒缩短、致癌信号和应激刺激（包括细胞因子、ROS或DNA损伤）为特征。相比于凋亡细胞，衰老细胞的代谢活跃，并且可通过分泌多种炎性蛋白（IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1）、ROS分子和ECM降解酶（如MMPs）影响周边的细胞。在衰老过程中，适应性平衡能力（例如抗氧化能力、蛋白质稳态）下降加重了氧化应激，进而对基因组完整性和蛋白质稳态产生不利影响，导致肺功能恶化和炎症。伴有“老年肺气肿”的结构改变，表现为肺泡/间隔细胞减少以及不伴有肺泡壁破坏的肺泡腔显著增大。年龄相关的氧化还原平衡衰退是导致COPD和IPF患者氧化应激和蛋白质稳态失衡的主要因素。氧化应激可致基因组不稳定、端粒缩短、蛋白质稳态失衡、线粒体功能异常和细胞衰老。而在应激诱导的细胞衰老程序下，可进一步出现细胞损伤和免疫系统激活。与年龄相关的氧化还原失衡和蛋白质稳态失衡以及随之发生的氧化应激是导致肺部易受损伤的“首次打击”。而外界环境因素（例如吸烟、空气污染、感染）作为“二次打击”，持续增加氧化应激等损伤，超过了适应性防御和损伤修复能力，最终导致疾病的发生。因此，对于老年COPD和IPF的治疗，应着眼于整体的适应性平衡能力，例如增强内源性抗氧化防御能力、稳定蛋白质稳态网络并抑制氧化应激的源头。

在衰老的肺，氧化应激、细胞损伤和修复失败作为“首次打击”。而环境因素（例如吸烟、空气污染或病毒/细菌感染）作为“二次打击”，导致持续增加、超过防御和修复能力的氧化应激损伤。

尽管II型肺泡细胞的死亡在两种疾病中均常见，但在COPD，氧化应激引起结构性的成纤维细胞以及作为间隔的内皮细胞减少，从而导致不可逆的肺组织减少和进行性气肿形成。在IPF，II型肺泡细胞的死亡和减少却诱发了成纤维细胞的异常增生、肌成纤维细胞分化以及不可逆的疤痕组织形成。

导致老年肺在损伤后向COPD或IPF方向发展的“原因”仍不明。

参考文献：KorfeiM,etal.Theaginglungunderstress.EurRespirRev.;29:.

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