儿童肺泡蛋白沉积症一



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《儿童呼吸在线》主编申昆玲教授

国家儿童医学中心，首都医科医院过敏反应科（许巍）；国家儿童医学中心，首都医科医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心（申昆玲）

通信作者：申昆玲

　肺泡蛋白沉积症是一种儿科罕见病，因肺泡腔内充满大量脂质蛋白物质为而造成的逐渐加重的呼吸困难和低氧血症。经肺高分辨ＣＴ和病理检查不难做出诊断。在全肺灌洗基础上，结合疾病分型给予相应治疗可有效改善病情。现将对儿童肺泡蛋白沉积症的病因、发病机制、临床特征、治疗和预后等方面内容进行综述。

肺泡蛋白沉积症（ＰＡＰ）是一种儿科少见病，以肺泡腔内充满大量过碘酸雪夫（ＰＡＳ）反应阳性的蛋白物质为主要病理特征。患者因肺泡内过量聚集蛋白物质而造成肺通气和换气功能异常，出现呼吸困难。现将对儿童ＰＡＰ的病因、发病机制、临床和影像学特征、治疗及预后进行综述。

１　肺泡表面活性物质的功能和代谢

肺泡表面活性物质主要存在于肺泡内表面的气水界面，主要功能在于降低气水界面表面张力，防止肺泡萎陷。发挥这一作用的主要是脂质成分，它约占表面活性物质成分的９０％，其余１０％为蛋白质类。这些肺泡表面活性脂质和蛋白由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生、储存并分泌入肺泡内，由Ⅱ型细胞和肺泡巨噬细胞吞噬吸收，并经板层小体来循环。肺泡Ⅱ型细胞、肺泡巨噬细胞均参与这一循环过程。

肺泡表面活性蛋白（ＳＰ）共有４种，分别是２种水溶性蛋白质ＳＰ-Ａ、ＳＰ-Ｄ，２种疏水蛋白ＳＰ-Ｂ、ＳＰ-Ｃ。ＳＰ-Ａ和ＳＰ-Ｂ与游离钙连接，构成管状鞘磷脂（表面活性物质形成过程的过度结构）的骨架。疏水蛋白ＳＰ-Ｂ和ＳＰ-Ｃ的主要功能在于催化磷脂进入肺泡气水界面，为磷脂层提供分子构架，并维持管状鞘磷脂的稳定（ＳＰ-Ｂ与ＳＰ-Ａ联合作用）。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ），可由肺泡上皮细胞产生，是一种相对分子质量为２３０００的生长因子，在中性粒细胞、单核-巨噬细胞系统的增殖和分化方面起重要促进作用。其通过与肺泡巨噬细胞表面的特异性受体结合，促进肺泡巨噬细胞的最终分化，刺激其对表面活性物质的降解、病原的识别和吞噬、细菌杀灭等功能，维持表面活性物质的代谢稳态。

２　病因和发病机制

自１９５８年Ｒｏｓｅｎ等首次对ＰＡＰ进行总结报道以来，国内外学者经过大量实验研究，认识到ＰＡＰ是肺泡表面活性物质代谢异常的一种疾病。基于目前对ＰＡＰ发病机制的认识，可大致将该病分为先天性、继发性和特发性３种。

２．１　先天性ＰＡＰ　组织病理学表现与年长儿和成年人病例相似。大部分先天性ＰＡＰ为常染色体隐性遗传病，常因ＳＰ-Ｂ基因纯合子结构移位突变（１２１ｉｎｓ２）导致不稳定ＳＰ-ＢｍＲＮＡ出现，引起ＳＰ-Ｂ水平下降，并继发ＳＰ-Ｃ加工过程的异常，出现ＳＰ-Ｃ增高。ＳＰ-Ｂ缺乏会造成板层小体和管状鞘磷脂生成的减少以及肺泡腔内蛋白物质的沉积，从而引起发病。ＳＰ-Ｃ和ＳＰ-Ｄ的基因变异也可引起ＰＡＰ，导致新生儿呼吸窘迫，但是这２种情况的组织病理学变化与先天性ＳＰ-Ｂ缺乏不同，并未出现因ＳＰ-Ｂ缺乏导致的ＳＰ-Ｃ异常增多。

另外，一部分先天性ＰＡＰ患儿并不存在上述缺陷，而是编码ＧＭ-ＣＳＦ特异性受体βｃ链的基因缺陷。ＧＭ-ＣＳＦ的受体包括２部分：α链（绑定单位）和β链［信号转导单位，它同时也是白细胞介素（ＩＬ）-３和ＩＬ-５受体的组成部分］，该受体存在于肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型细胞表面，也存在于一些造血细胞表面。编码ＧＭ-ＣＳＦ／ＩＬ-３／ＩＬ-５受体β链的基因异常（ＣＳＦ２ＲＢ，ＣＤ１３１）会导致ＰＡＰ发病，且在体外实验中，先天性ＰＡＰ患者单核细胞、中性粒细胞与ＧＭ-ＣＳＦ和ＩＬ-３的绑定，以及细胞对这些因子的反应减弱。编码α链的基因异常（ＣＳＦ２ＲＡ，ＣＤ１１６）也会导致ＰＡＰ的发生。

２．２　继发性ＰＡＰ个体暴露在能够使肺泡巨噬细胞数目减少或功能受损的条件下，引起表面活性物质清除功能异常即可产生ＰＡＰ，称继发性ＰＡＰ。可引起ＰＡＰ的相关疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、急性硅肺病和其他吸入综合征、免疫缺陷病、恶性肿瘤、造血系统疾病（如白血病）等。

赖氨酸尿性蛋白耐受不良作为一种少见的常染色体隐性遗传病，存在“ｙ＋Ｌ氨基酸转移因子１”基因突变，造成质膜转运氨基二羧酸能力缺陷，引起精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸转运障碍，并出现多系统表现。患者支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）超微结构检查可见磷脂代谢异常的产物，即板层结构、致密体，与ＰＡＰ患者检查所见相同。赖氨酸尿性蛋白耐受不良也可存在ＧＭ-ＣＳＦ受体βｃ链的基因表达异常，导致ＰＡＰ发生。

急性硅肺病，与短期内大量接触高浓度的可吸入游离硅有关，最早是在１９世纪３０年代发现的一种少见矽肺，为强调其在组织学上与ＰＡＰ的相似，后来被称为“急性硅-蛋白沉着症”。其他吸入性物质如水泥尘、纤维素纤维、铝尘、二氧化钛等，均被证实与ＰＡＰ的发生有关。最近也有铟锡氧化物加工厂工人罹患ＰＡＰ的病例报道。

一些潜在的免疫缺陷病，如胸腺淋巴组织发育不良、重症联合免疫缺陷、选择性ＩｇＡ缺乏，或实质脏器移植后的类似医源性免疫抑制状态下，无功能的Ｔ、Ｂ淋巴细胞可能会直接干扰肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞调节的表面活性物质代谢稳态，从而出现ＰＡＰ。

ＰＡＰ还与潜在的恶性病有关，特别是造血系统恶性病。最常见的是继发于髓系白血病和骨髓增生异常综合征，在这二者中，肺泡巨噬细胞可能衍生自其自身的恶性克隆，或造血系统的异常造成其功能的特异性缺陷，使清除表面活性物质的功能受损。也有证据证明在髓系白血病患者中有ＧＭ-ＣＳＦ信号转导的缺陷如βｃ表达的缺失，造成肺泡巨噬细胞对ＧＭ-ＣＳＦ无反应，从而影响表面活性物质正常代谢引起ＰＡＰ的发生。上述缺陷在造血功能成功重建后可被纠正，同时还有研究发现对ＧＭ-ＣＳＦ无反应的异常白血病细胞替代正常肺泡巨噬细胞也可引起ＰＡＰ的发生，更加突出了造血系统异常在继发性ＰＡＰ病因中的重要作用。

２．３　特发性ＰＡＰ　特发性ＰＡＰ为最常见类型，约占ＰＡＰ患者总数的９０％，特发性ＰＡＰ的发病与ＧＭ-ＣＳＦ的作用密切相关。既往研究发现特发性ＰＡＰ患者的支气管肺泡灌洗液和血清在体外可阻断单核细胞对促细胞分裂剂的反应，后续研究中在特发性ＰＡＰ患者支气管肺泡灌洗液和血清中发现能中和ＧＭ-ＣＳＦ的自身抗体，而这种抗体是先天性和继发性ＰＡＰ及其他肺疾病患者所没有的。有自身免疫性疾病的患者比正常人更易产生这种自身抗体。

这种自身抗体可竞争性地抑制内源性ＧＭ-ＣＳＦ与其受体βｃ链结合，阻断ＧＭ-ＣＳＦ的信号转导，造成一种活性ＧＭ-ＣＳＦ相对缺乏的状态，引起肺泡巨噬细胞的吞噬功能、趋向能力、微生物杀灭能力的减低。这种抗体在全身循环系统中广泛存在，解释了进行双肺移植后病情复发的原因。肺泡巨噬细胞的最终分化和功能成熟过程中，ＧＭ-ＣＳＦ具有重要作用；而对于其他组织的巨噬细胞，ＧＭ-ＣＳＦ却并非必需，这解释了仅有肺部产生病变的原因。

Ｔｈｏｍａｓｓｅｎ等还发现ＰＡＰ患者ＢＡＬＦ中ＧＭ-ＣＳＦ减低，同时，抑制性细胞因子ＩＬ-１０（一种Ｂ淋巴细胞刺激因子，它刺激Ｂ淋巴细胞的增殖和ＧＭ-ＣＳＦ抗体的生成）增高。正常状态下单核细胞和肺泡巨噬细胞在黏多糖刺激下可分泌ＧＭ-ＣＳＦ，而ＩＬ-１０可抑制这一现象。对ＰＡＰ患者的ＢＡＬＦ给予ＩＬ-１０抗体来中和ＩＬ-１０后，会使ＧＭ-ＣＳＦ的生成得到增加。抗ＧＭＣＳＦ自身抗体的存在还会造成中性粒细胞抗微生物能力的受损。

３　病理改变

纤维支气管镜下，气管支气管一般无特殊异常，部分患者可有慢性感染的黏膜水肿表现。ＢＡＬＦ外观为米汤样混浊，可呈乳白色或淡黄色，静置后管底可见与灌洗液颜色相同的泥浆样沉淀物。ＢＡＬＦ涂片光镜下可见到大量无定形碎片，其内有巨噬细胞，过碘酸雪夫（ＰＡＳ）染色阳性。

取肺组织活检，肉眼可见肺组织质地变硬，病变区肺组织可呈现小叶中心结节、腺泡结节及大片状改变，病变区与正常肺组织或代偿性肺气肿混合并存，切面可见白色或黄色液体渗出。光镜下，肺泡结构基本正常，其内ＰＡＳ染色阳性的磷脂蛋白样物质充盈（图１、２所示为首都医科医院肺活检确诊ＰＡＰ病例，病理表现与文献报道），肺泡间隔淋巴细胞浸润、水肿、成纤维细胞增生及胶原沉积形成小叶内间隔和小叶间隔增厚。电镜下可见肺泡腔中有絮状及颗粒状沉着物，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，胞质中可见板层小体，肺泡腔内有大量肺泡Ⅱ型细胞分泌的嗜锇性和絮状物质，肺间质变宽，可见成纤维细胞增生和大量胶原及弹性纤维，还可见淋巴细胞和肥大细胞浸润。

未完待续。。。

编辑首都医科医院

呼吸科秦强

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