肺腺癌新分类的分子生物学及药物治疗启示

《WHOIASLC/ATS/ERS——肺腺癌病理新分类及临床实践》连载第三部分肺腺癌病理新分类：分子生物学及内科视角第三章肺腺癌新分类的分子生物学及药物治疗启示（上）

SwaroopRevannasiddaiah1,PriyankaThakur2,BhaskarBhardwaj3,SridharPapaiahSusheela4,IrappaMadabhavi5

1DepartmentofRadiationOncology,SwamiRamaCancer,HospitalResearchInstitute,GovernmentMedicalCollege-Haldwani,Nainital,Uttarakhand,India;

2DepartmentofRadiotherapy,RegionalCancerCentre,Shimla,India;

3DepartmentofPulmonaryMedicine,IndiraGandhiMedicalCollege,Shimla,India;

4DepartmentofRadiationOncology,HealthCareGlobal-BangaloreInstituteofOncology,Bengaluru,Karnataka,India;

5DepartmentofMedical,Oncology,GujaratCancerResearchInstitute,Ahmedabad,Gujarat,India

Correspondenceto:SwaroopRevannasiddaiah,MD.DepartmentofRadiationOncology,SwamiRamaCancerHospitalResearchInstitute,GovernmentMedicalCollege-Haldwani,Nainital,Uttarakhand,India.

摘要：

10年前，肺癌被简单地划分为两大类——小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma，SCLC)及非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，NSCLS)。这种分类主要用于协助进一步的治疗决策的制定。然而，随着对培美曲塞和贝伐单抗类药物更适合于肺腺癌的治疗的理解，NSCLC亟需进一步分为详细的亚型。靶向治疗使用口服酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)如吉非替尼和厄洛替尼，它的可用性不仅进一步强化了对肺癌进行准确的亚型分类的需求，而且传达了对肺腺癌进行分子特征分析的重要意义。考虑到分子生物学、肿瘤学和放射学的重大进展，发表于年的世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)的肺腺癌分类主要是病理上的分类，亟待对它进行修订。因此，国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(AmericanThoracicSociety，ATS)和欧洲呼吸系统学会(EuropeanRespiratorySociety，ERS)共同合作推进建立肺腺癌的现代分类方法，这一分类基于临床、分子学和放射学角度的新视点。这篇综述总结了分子生物学和治疗肺腺癌的分子靶向疗法的最新进展。同时，简单总结了肺腺癌IASLC/ATS/ERS分类的显著优点。最后，探讨了关于肺腺癌研究的未来展望。

1引言

近年来，在各种恶性肿瘤的研究领域里有很多重大突破。这些突破不仅可以归因于治疗方法上的革新，也归因于对癌症在病理学、分子学和遗传基础层面上的理解的加深。在当今时代，几乎每种恶性肿瘤都应当进行亚型分类，这是基于我们对恶性肿瘤的异质性的理解。这些分类不仅在预后层面上有帮助，而且也对实际治疗起到指导作用。

这些年来，很多新的肺癌治疗药物不断涌现。然而，这也带来一个警示——不是每种药物都适合于所有的肺癌患者使用。培美曲塞对患有鳞状细胞癌的患者无效[1]，这证实了非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC)治疗的组织学依赖性。另外，我们知道对患有鳞状细胞癌的患者使用贝伐单抗会带来致命出血的危险性[2]。因此，有充分理由需要对NSCLC进一步分类，分成更为详细的组织学亚型。

在世界范围内，NSCLC的诊断中有一半以上都是腺癌[3]。然而，腺癌本身也并不完全一样，因为在病理学和分子特性上有很多异质性存在。近些年来，使用伊马替尼来对突变的BCR-ABL基因进行靶向治疗得到了重大成果，这激发了很多研究组开始研究各种恶性肿瘤的靶向治疗，其中包括肺癌[4]。临床前期研究中使用酪氨酸激酶抑制剂来治疗突变的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptors，EGFR)，使得TKIs可以成为治疗肺癌的希望，后来人们通过临床试验发现EGFR-TKIs所带来的效果并不适用于所有NSCLC患者。对早先Ⅲ期试验的亚型分析显示它对某些人群具有更大效果，例如东亚人种、不吸烟人群以及女性[5]。EGFR-TKIs的这种选择特性为分子特征分析的研究提供了更大动力，也说明了EGFR-TKIs的效果只对某些含有EGFR基因突变的特定患者有效，而EGFR基因突变在腺癌组织中更易出现。除了EGFR靶向之外，对于肺腺癌的其他多种驱动突变的新认识还激发了针对其他突变的新型药物的开发和研究投入。最近在关于克唑替尼的使用上有了重大进展，克唑替尼是一种以ALK基因突变为靶向的药物[6]。然而，除了EGFR和ALK靶向治疗之外，关于其他突变的靶向研究却收效甚微，这仍是未来研究的重点。

肺腺癌诊疗的进展并不仅限于分子生物学上的突破，还可以归因于其他学科上的突破，包括病理学、放射学、肿瘤学和外科学。世界卫生组织(WHO)提出的肺癌的传统分类标准主要是病理学上的分类，由一个以病理学者为主的专家组提出[7]。因此，有必要对肺腺癌进行多学科层面涵义上的现代分类。为实现此目标，国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸系统学会(ERS)共同努力，合作提出了肺腺癌分类的综合指南(年发表)。这不仅提供了分类指导，还对将来研究的良好实践和建议提出了指导[8]。

在这篇综述中，我们讨论了肺腺癌的分子生物学和分子靶向治疗上的最新认识。同时，还对最近肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类标准的重要优势进行了简单总结。最后，我们探讨了将来对肺腺癌的治疗方法可能有影响的潜在问题。

2肺腺癌的分子生物学

“癌症的标志”包括无限复制的可能性、生长的自给自足性、抗凋亡潜力、可持续的血管生成以及潜在侵害性和转移性。以上这些“能力”要归因于信号通路的调节异常。恶性肿瘤发生时，底层的基因机制包括致癌基因的激活(通过基因放大、重组和点突变)，或者通过肿瘤抑制基因功能的丧失(通过丧失杂合性或通过表观遗传转录沉默)。这两种机制都被认为与肺癌的病因与发病机制有关[9,10]。

这里介绍导致肺癌的致癌基因激活在分子生物学方面的最新进展。作为肺癌的病因，肿瘤抑制基因功能的丧失在致癌基因激活的概念被提出之前很早就已经为人所知，尽管如此，为了理解致癌基因激活的分子生物学机制，人们仍然投入了大量的努力，这主要归因于分子靶向治疗的可行性。

在致癌基因激活机制上的研究让我们发现了“致癌基因沉溺”现象。这一最近被发现的现象意为某些肿瘤在发生、生长和存活时依赖于单一显性致癌基因，因此抑制此特定致癌基因可以使这一肿瘤退化。这一概念可以被使用分子靶向疗法的无数成功案例所证实，例如使用伊马替尼来抑制慢性髓细胞性白血病的BCR-ABL融合基因，或者使用赫赛汀来治疗人类表皮受体2(HER2)过量表达的乳腺癌[6,11,12]。

与“致癌基因沉溺”相关的致癌基因也被称作“驱动致癌基因”。这些驱动致癌基因代表了肺癌里条件性的弱点——因为肿瘤细胞依赖于突变基因功能来存活和增殖。这些在某种程度上代表了肿瘤的“阿喀琉斯之踵”，因为此现象带来了一个特别的治疗机会，即对驱动致癌基因的靶向治疗可以杀死“致癌基因沉溺”的肿瘤细胞[13,14]。

肺癌中，这些通常激活的驱动致癌基因包括EGFR，Kristen大鼠肉瘤致癌基因(KRAS)、HER2、MYC、间质表皮转化(MET)、EML4-ALK和BCL2。临床上，EGFR突变是最重要的，不仅因为它们属于肺腺癌中最常见的突变，而且因为对其进行有效的靶向治疗也十分可行。易位突变EML4-ALK最近也受到很大







































中科白癜风医院
哪里能治愈白癜风

转载请注明：http://www.gdnfw.com/fyzd/4170.html