在线访谈李俊峡新冠病毒感染肺炎导致心

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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）目前从特征上已呈世界大流行态势，截止年3月13日，全世界感染例数达13.2万例，死亡超过例。随着临床病例资料的不断丰富，研究人员发现新型冠状病毒肺炎患者除了具有典型的呼吸系统表现外，也出现了心肌损伤。3月17日，《门诊》通过远程视频的方式，就“新型冠状病毒肺炎与心肌损伤”及相关问题，医院第七医学中心心内科李俊峡教授。

新冠病毒导致心肌损伤的机制有哪些？

COVID-19REMOTEINTERVIEW

《门诊》：新冠病毒蔓延全国以来已累积确认8万余例感染患者，其中约三分之一的肺炎患者有肌钙蛋白升高现象，那么新冠病毒是否会造成心肌损伤？新冠病毒导致心肌损伤的机制有哪些？

李俊峡教授：新型冠状病毒肺炎是以肺部感染病变为主要特征的新型传染病，其病原体是一种新型冠状病毒（-nCoV）。-nCoV不同于年严重急性呼吸综合征（SARS）和年中东呼吸综合征（MERS）的致病病毒，是一种新型β冠状病毒。病毒基因检测显示[1]，-nCoV基因组和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。早期发布的41例新型冠状病毒肺炎病例中，5例患者（12%）出现心肌损伤[2]，重时可出现爆发性心肌炎、心源性休克和心功能衰竭等与病毒感染相关的心脏损害症状。最新临床研究示与幸存者相比，死亡患者的高敏心肌肌钙蛋白水平明显升高，并且随着疾病恶化而持续升高。单因素分析显示，糖尿病或冠心病患者的院内死亡率更高[3]。

新型冠状病毒感染可能通过多种机制影响心血管系统：

1.通过ACE2受体感染心肌细胞导致心肌损伤

在-nCoV感染及发病整个过程中，人体内一种重要的金属蛋白酶-血管紧张素转换酶2（ACE2）发挥了重要作用[4]。

ACE2可在肺、心脏、肾、胃肠道等组织器官表达，体外细胞模型和体内研究［5］均证实，ACE2是SARS-CoV感染人体细胞的功能性受体，成为SARS-CoV进入人体组织的通路。

电镜成像结果发现[6]，人体感染-nCoV病毒后，病毒可直接攻击肺脏、心脏表面的ACE2受体。

Oudit等[7]通过动物实验和SARS患者的尸检研究发现，SARS-CoV感染不仅可以导致肺损伤，而且可导致心肌损伤伴随ACE2表达显著降低。

35%的SARS-CoV感染患者的心肌组织可检测出SARS-CoV病毒核酸。考虑SARS-CoVS蛋白通过与ACE2蛋白结合，ACE2的细胞外部分就会被裂解，而跨膜部分会向细胞内转移，介导病毒双层磷脂与人体细胞膜发生融合，病毒进入胞内[8]。

Xu等[9]研究发现，-nCoV和SARS-CoV一样，与ACE2具有更高亲和力，通过与ACE2受体结合而感染细胞。病毒侵入心肌细胞并在细胞内复制，细胞裂解释放出的病毒继续感染其他心肌细胞及组织，引起心肌变性、坏死和功能失常；而-nCoV与ACE2的亲和力比SARS-CoV与ACE2的亲和能力高出10∽20倍。

因此推测-nCoV病毒造成心肌损伤的严重程度要远高于SARS-CoV，有待进一步的观察。2.通过ACE2受体导致心功能障碍ACE2不但介导了病毒的感染，又因其在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的重要调控作用，直接参与了病毒感染后心肺损伤过程。ACE2属于金属蛋白酶，其活性结构域暴露于细胞表面，有利于催化循环中的多肽。ACE2可裂解血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）生成无活性的血管紧张素1-9（Ang1-9）肽[10]，而后者可以进一步被ACE或其他肽酶转化为有血管扩张作用的血管紧张素1-7（Ang1-7）肽。

另外，ACE2可以直接将血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）代谢成Ang1-7肽[8]。ACE2和Ang-(1-7)具有拮抗AngⅡ所致的心肌细胞肥大、间质纤维化增生、炎性反应以及氧化应激等效应[11、12]。

动物实验结果提示[13]心肌梗死大鼠心肌组织过表达ACE2基因后，梗死周边区心肌组织AngⅡ表达降低，Ang-（1-7）表达升高，可以预防心室重构。应用Ang-（1-7）处理的动物模型实验结果也证明[14]，Ang-(1-7)可通过AngⅡ依赖或非依赖的形式抑制心肌细胞和心肌成纤维细胞导致的心室重构。

Crackower等[15]研究发现，ACE2基因敲除小鼠血浆及心肌组织中AngⅡ水平升高，心肌收缩力下降，发生了严重心力衰竭。在ACE2基因敲除大鼠心梗模型，可见梗死相关区域AngⅡ的表达水平升高，Ang-(1-7)的表达水平降低[16]。

动物实验结果提示，大鼠心肌组织ACE2表达下调后，炎性因子和氧化应激的反应增强，导致心肌损伤加重。

刘映霞等[17]最新发表的研究也显示，感染-nCoV患者体内AngⅡ水平明显升高。据此推测新型冠状病毒肺炎患者，由于-nCoV病毒与ACE2结合，导致ACE2表达量减少，血浆及心肌局部组织AngⅡ表达量升高，Ang-（1-7）的表达水平下降，炎性反应和氧化应激诱发心肌损伤，进而导致心肌收缩力下降。3.低氧血症导致心肌损伤临床观察示重症新型冠状病毒肺炎患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。低氧血症可导致氧化应激、炎性反应，还可通过调控心肌组织水通道蛋白表达，导致心肌水肿；同时由于病毒侵蚀组织受损而大量释放细胞因子，也可导致心肌水肿，造成新型冠状病毒肺炎患者出现房室传导阻滞、室颤等恶性心律失常和心跳骤停。

4.炎症风暴导致心肌损伤

新型冠状病毒肺炎患者脏器组织病理提示，患者肺组织和其他脏器组织有严重的炎性反应。文献报道[18]新型冠状病毒肺炎患者52%出现IL-6水平升高，86%的患者C反应蛋白升高。-nCoV入侵机体后，炎症因子如MCP-1、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-1、IL-6等被激活，过度产生的细胞因子，导致心肌细胞凋亡，出现心肌损伤、心力衰竭。

5.炎性反应影响斑块稳定性

炎症反应可以导致斑块的稳定性减弱，导致斑块破裂风险增加，诱发心绞痛和急性心肌梗死等事件发生。

6.免疫反应的影响

机体对病毒产生了细胞免疫反应和体液免疫反应，浸润的炎症细胞和组织细胞瀑布式释放出大量细胞因子和炎症介质等，导致心肌及全身器官组织损伤。

7.发热及肺部感染对心肌的影响

发热导致心率增快而加重心脏负担；肺部炎症引起不同程度的缺氧、CO2潴留可导致肺血管痉挛及肺部病变如肺毛细血管床的大量破坏等使肺循环阻力增大；缺氧、酸中毒、高钾血症等使心肌收缩力减弱；感染灶的病原微生物及其释放的各种外毒素和内毒素激活多种内源性炎症介质，加重了心肌损伤；肺部感染所致氧自由基的细胞损伤作用、内皮素（ET）合成及释放增加、一氧化氮（NO）合成减少、心钠素（ANP）分泌失调、肿瘤坏死因子（TNF）的释放增加等因素均对心力衰竭的发生有重要生理病理意义。心肌损伤如何治疗？ACEI及ARB应该如何应用？

COVID-19REMOTEINTERVIEW

《门诊》：您刚才谈到，新冠肺炎患者会出现爆发性心肌炎并造成心肌损伤，可否结合您的经验，谈一下新冠肺炎患者若出现心肌损伤应如何处理？ACEI和AT受体阻滞剂类药物可能加速-nCoV进入细胞，导致肺、心、肾等多脏器损伤，您对是否停用ACEI、ARB有何看法？

李俊峡教授：新冠肺炎患者出现心肌损伤，主要的治疗包括：

基础治疗：卧床休息，吸氧及呼吸支持，保证充分热量，维持水、电解质与酸碱平衡，预防和治疗并发症。

原有心脏疾病的治疗：对于新型冠状病毒肺炎心脏病患者，建议坚持服用冠心病二级预防药物及相关的药物。

心肌损伤的治疗：尚无有效的防治药物；应用抗氧化、抗自由基、改善心肌能量代谢可能有益；维生素C可以抑制肺部炎症后氧化应激反应，减轻炎症过度反应，机体炎症反应过度激活时可以应用，使用后炎症因子水平可能会出现较大幅度下降。关于ACEI及ARB应该如何应用的问题，理论上讲，ACEI和AT受体阻滞剂类药物可使ACE2表达量反射性增加，可能加速-nCoV进入细胞，导致肺脏、心脏、肾脏等多脏器损伤。但同时ACE2表达增加可抑制RASS系统，从而对机体产生有利的作用。针对新型冠状病毒肺炎高血压、心衰等患者，对于是否停用ACEI、ARB，目前尚无统一意见，但考虑ACEI及ARB是高血压及心衰的治疗基础，建议继续应用，临床还有待继续观察研究。您团队研究的小分子化合物对新冠肺炎导致的心肌损伤有效吗？

COVID-19REMOTEINTERVIEW

《门诊》：您的团队前期研究小分子化合物对心肌损伤有治疗作用，请问是否对新冠肺炎导致的心肌损伤有效？对于心血管医师来说ACS始终是临床中的重点，疫情期间，新冠肺炎合并ACS的患者应如何处理？

李俊峡教授：有文献报道，ERK/MAPK和PI3K/Akt/mTOR信号通路在病毒感染过程中发挥了特殊作用[19]。针对这些信号通路，使用ERK/MAPK信号通路抑制剂，在MERS-CoV感染前后的抑制率可达到95%以上[19]。我们团队前期研究中，通过持续低氧动物实验，发现某个小分子化合物具有抗氧化应激、减轻炎性反应，防治心肌水肿和改善心功能的效果[20]。该小分子化合物主要通过调控ERK/MAPKPI3K/Akt/mTOR等信号通路起到抗氧化应激，减轻炎性反应、抗细胞凋亡、减轻组织水肿的效果。该小分子化合物能否防治新型冠状病毒肺炎，改善预后，减少缺氧和多器官功能衰竭，提高病毒清除率，还需要进一步实验验证。

对于确诊或疑诊-nCoV肺炎合并ACS的患者，原则上应该在确保患者基本的再灌注治疗的同时，尽可能保护医护人员安全。对于NSTEMI患者，以强化抗栓及相关基础治疗为主。对于STEMI患者，在时间窗内无溶栓禁忌症的患者建议使用第三代溶栓药物，溶栓成功后继续在隔离病房治疗，达到-nCoV痊愈标准后择期行介入治疗；若有溶栓禁忌证或溶栓失败，有条件的可在指定隔离导管室进行PCI治疗，术后转入隔离病房。尽管目前对于-nCoV感染引起心脏损伤的机制仍不清楚，但可以确定，-nCoV感染可导致病毒感染相关性心脏损伤。尤其既往合并心血管疾病的患者，发生新型冠状病毒肺炎后症状更重，预后更差，心力衰竭的发生率和死亡率更高，分析其机制可能与ACE2有关。ACE2介导了病毒的感染，导致ACE2的表达减弱，引起RASS系统的活性增加，可能介导心脏损伤的机制。针对ACE2的干预措施是否有可能改善预后，有待于进一步研究。

参考文献

1.ZhuN,ZhangD,WangW,etal.ANovelCoronavirusfrompatientswithPneumoniainChina[J].NEnglJMed.，(8):-33.doi:10./NEJMoa.

2.HuangC,WangY,LiX,etal.ClinicalfeaturesofpatientsinfectedwithnovelcoronavirusinWuhan,China[J].Lancet,,-.DOI:10./S-(20)-5.

3.ZhouF,YuT,DuRH,etal.ClinicalcourseandriskfactorsformortalityofadultinpatientswithCOVID-19inWuhan,China:aretrospectivecohortstudy[J].Lancet,,DOI:

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