中国团队首次揭示新冠肺炎可能的易感基因

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南方医院，医院，国家传染病临床研究中心刘磊教授联合深圳华大基因科技有限公司以及华南理工大学医学院金鑫研究员在预印本平台medRxiv发表了题为“InitialStudyofHumanGeneticContributiontoCOVID-19SeverityandSusceptibility”的研究性文章。首次进行了新冠肺炎严重程度和新冠病毒感染易感性的遗传关联研究。发现轻症和重症患者之间某些基因存在差异，包括与宿主细胞中病毒进入有关的基因，与免疫应答有关的基因和人类白细胞抗原（HLA）等位基因，这可能是不同患者对于新冠肺炎表现出明显个体差异的原因。文章为阐明宿主遗传因素在新冠病毒易感性和患者病情严重性中发挥的作用提供了初步的研究方向。在过去六个月中，新冠肺炎大流行已导致全球超过万例感染和数十万例死亡，新冠肺炎在疾病严重程度和症状表现方面观察到较高的个体间差异。大约80%-85%的实验室确诊患者被分类为轻度（即非肺炎和轻度肺炎），而15%-20%的患者会发展到严重或危重阶段，极有可能发生呼吸衰竭，这可能与患者本身的遗传因素有直接的联系。作者从深圳市医院招募了名住院患者，对患者进行了深度全基因组测序。从患者身上检测到的万变异，通过进行单一变异研究和基于基因组的全基因组关联研究，评估了患者群体中蛋白质截短变异和HLA等位基因的等位基因频率差异，考察了潜在的宿主遗传因素。

TMPRSS2ValMet错义突变体的频率在无症状和轻度组中高于其余组

宿主细胞的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)能够介导S蛋白与宿主细胞膜的膜融合过程，对于新冠病毒的入侵是至关重要的。在作者的研究中发现，TMPRSS2中的ValMet（位的缬氨酸被亮氨酸代替）错义突变体在无症状和轻度组中显示的等位基因频率高于其余组（无症状：0.46，轻度：0.50，中度：0.38，严重：0.39，危重：0.26）。通过计算蛋白质建模，发现TMPRSS2ValMet错义突变体可能降低TMPRSS2蛋白的稳定性，促进与S蛋白的结合并抑制其与ACE2的结合。TMEM-UBE2V1周围的基因座暗示与新冠肺炎严重性相关。在全基因组关联分析中，该基因座包含诸如UBE2V1和TEMEM-UBE2V1之类的基因，这些基因已知在白介素1(IL-1)信号通路中起作用。UBE2V1和TMEM-UBE2V1蛋白都已参与IL-1信号传导途径，并与TRIM5蛋白共同促进先天性免疫信号传导。TMEM的表达促进IL-1信号传导，并可能使患者更容易抵抗新冠肺炎感染。前导SNPrs是一个表达数量性状基因座(eQTL)，其中风险等位基因A增加了基因座内基因的表达，在重症和重症患者中更普遍。

HLA等位基因A*11：01，B*51：01和C*14：02在重度患者中更为普遍

多种传染病的表现与主要组织相容性复合物(MHC)基因即人类白细胞抗原(HLA)基因的遗传变异密切相关，HLA在将病原体的抗原决定簇抗原表位呈递给T细胞或者B细胞激活的宿主免疫反应中起着至关重要的作用。在I类HLA基因中，C*14：02（重度8.7%vs轻度4.6%，OR=4.7，P=3e-3），B*51：01（重度10.1%与轻度5.8%，OR=3.3，P=7e-3），A*11：01（重度29.7%vs轻度26.2%，OR=2.3，P=8.5e-3）是容易导致患者进入严重阶段的前三个最重要等位基因，与轻度患者相比，在重度患者中更为普遍。这项工作代表了对中国新冠肺炎住院患者的首次遗传研究，该研究产生了高质量的测序数据，并对基因组和临床数据进行了系统分析。作者的研究结果突出了免疫应答中涉及的几种遗传因素可能与新冠肺炎患者的严重程度直接相关，包括与宿主细胞中病毒进入有关的基因，与免疫应答有关的基因和HLA等位基因。这项工作也是指导研究设计的初步开始，有关样本的选择，遗传测定方法，生物信息学和新冠肺炎的统计遗传分析。作者还表示这是一项需要国际合作的工作，后续仍需要在全世界招募大量的临床患者进行遗传背景分析，为遏制新冠肺炎提供宿主层面的有效信息。撰稿人：杨月影预览时标签不可点

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