遭遇癌症必须知道的知识检查篇
遭遇癌症！必须知道的知识-检查篇
关键词：CTPET-CTX光CEATNM基因检测
可能患肺癌的线索
症状：最常见的症状有咳嗽、咯血、胸痛及发热，也有以消瘦、疼痛、颈部肿块、厌食、头痛等症状就诊的；
常规体检：胸片发现肺结节或者肺占位，腹部B超发现肾上腺或者肝占位（肺转移）血肿瘤标记物增高；
体征：早期周围型肺癌，可能没有任何阳性体征。当肿瘤在肺门或者体积较大时，听诊可闻及病侧呼吸音弱，呼吸音粗糙。此外，杵状指，原因不明贫血，皮肌炎，肌无力等等，颜面部渐进性浮肿也可能是肺癌的信号。
诊断成立要经历的检查手段
六大影像学检查
)胸部X线：简便，经济，不少肺癌是体检时胸片或者胸透发现肺占位的。
2)骨扫描：骨扫描是初步判断肺癌有无骨转移的常规例行检查，当骨扫描提示骨转移可能时，应针对可疑部位进一步X线或者CT、MRI检查；
3)CT检查：低剂量CT可以有效发现早期肺癌，用于筛查；胸部CT平扫+增强可确定肺癌分期；CT引导下穿刺可帮助确定肺癌病理学类型。
4)MRI检查：主要用于脊柱、头颅检查，了解有无脑转移、骨转移。
5)PET-CT：对肺原发病灶及纵隔肿大淋巴结做出诊断外，还可发现远处转移灶，对定性和分期有所帮助；
6)B超：在肺癌分期诊断中也是常规检查，主要目的是排查有无腹部脏器如肝脾等转移，有无腹腔淋巴结转移，全身浅表淋巴结彩超可帮助确定有无淋巴结转移，也用于肺癌合并胸水的胸水定位以及穿刺。
纤维支气管镜检查
纤维支气管镜检查是诊断肺癌最常用的方法，包括镜下直接刷检、活检，以及支气管灌洗获取细胞学及组织学诊断。全身情况差、严重心肺功能不全、有严重出血性疾患不适合此项检查。
穿刺活检术
适应证：适用于周围性肺癌无法用气管镜检查者；
禁忌证：肿块靠近心脏大血管、广泛肺大疱肺纤维化、肺部感染和其他有出血倾向者；
并发症：一气胸，检查完毕务必X线胸透检查，如出现气胸应行封闭引流；二咯血，一般量少，无需处理；三咳嗽，如剧烈时可用可待因或者阿桔片镇咳处理。
细胞学检查
痰检查：最简便的无创手段，连续三天留取清晨痰液，大部分中央型肺癌均可以通过痰细胞学获得诊断；
胸水细胞学检查：肺部肿块合并胸腔积液，胸腔穿刺检查有助于肺癌的诊断。
肿瘤标志物检验：肺癌相关的肿瘤标记物有CEA、CA25、CA53、SCC、NSE、proGRP等，血清肿瘤标记物检测对于早期诊断、治疗后疗效初评、或者治疗后复发的有所帮助。
参考资料：
肿瘤标志物
关键词：CEA、CA25、CA53、SCC、NSE、proGRP
肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标示肿瘤的存在。
常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。
由于血清标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。
肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。
肿瘤标志物定义：肿瘤反应而产生的物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，标示肿瘤的存在。
绝大部分的体液中的肿瘤标志既存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤病人中，只是肿瘤病人的标志物浓度高于非肿瘤病人。唯有PSA等几个极少数的肿瘤标志物和特定的器官相关联呈现器官特异性，大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性，但阳性率不一。
理想的肿瘤标志物除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个阳性肿瘤标志物阳性有的肿瘤标志可在多种肿瘤呈阳性，称为广谱肿瘤标志（nonspecifictumormarker）。理想的肿瘤标志物应符合以下条件：①敏感性高；②特异性高；③肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小相关，标志半寿期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；④肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；⑤存在于体液特别血液中易于检测。遗憾的是，至今所有的一百余种肿瘤标志物中只有极少几个标志能满足上述要求，满意地用于临床。
肿瘤标志物的分类：肿瘤标志物来源广泛，习惯上按标志本身的性质，肿瘤标志物分为以下7类：①酶和同功酶；②激素；③胚胎抗原；④蛋白类；⑤糖蛋白类；⑥基因标志；⑦其他肿瘤标志。
肿瘤的早期发现：肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。当前，由于肿瘤标志物阳性率和特异性都不很高，很少被用于人群普查，诊断早期肿瘤。在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原（PSA）和甲胎蛋白（AFP）。虽然今天大多数肿瘤标志物特异性敏感性都不很高，但它是发现早期无症状肿瘤病人的重要线索，作为肿瘤的辅助诊断工具，广泛应用于临床。
肿瘤的鉴别诊断与分期：肿瘤标志物常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。
由于血清标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。
肿瘤的预后判断：一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长可能已有转移，预后较差。
肿瘤的疗效监测：大部分肿瘤标志物的测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。
肿瘤复发的指标：手术后的病人应每隔2-3个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年，在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。正在治疗的病人，肿瘤标志物的升高，意味疾病恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25％，为了可靠，2-4周应再复查一次。
肺癌化验单的释义
常用肺癌肿瘤标志物的正常参考范围：
项目单位正常参考范围
NSE（神经元特异性烯醇化酶）ng/ml3
CEA（癌胚抗原）ng/ml5
TSGF（肿瘤特异性生长因子）u/ml64
SCCAg（鳞癌抗原）ng/ml.5
CYFRA2-（细胞角蛋白9片段）ng/ml3.3
神经元特异性烯醇化酶(NSE)
临床意义：NSE是一种酶，肺癌组织中NSE含量是正常肺组织的3-35倍，尤其是在小细胞肺癌含量丰富。有研究测定了不同类型肺癌病人血清中的NSE含量高低，依次为小细胞肺癌、大细胞肺癌、鳞癌、腺癌。因此，可以认为NSE是小细胞肺癌特异性的肿瘤标志物，它可以为进一步判定肺癌的病理类型提供重要的依据。
癌胚抗原（CEA）
临床意义：CEA是一种胚胎性抗原，存在于3~6个月的正常胎儿消化道内皮细胞中，在胚胎后期和胎儿出生后，CEA逐渐消失，而患癌后重新出现，是一个重要的肿瘤标志物，临床上常规用于消化道肿瘤、乳腺癌及肺癌的辅助诊断，并且，有助于鉴别诊断出肺腺癌与非肺腺癌。肺癌原发灶经手术切除一段时间后，患者血清中CEA水平应降至正常，否则可能有残留病灶。若肺癌复发或转移，则血清CEA水平又会重新升高。
肿瘤特异性生长因子(TSGF)
临床意义：TSGF是由肿瘤细胞产生的一种特殊物质，在恶性肿瘤形成和生长时，它能促进肿瘤的生长及周边毛细血管的大量增生，正因为TSGF的作用，使肿瘤组织得到了更多的血液供应，使其不断的增长。在恶性肿瘤形成的早期，患者血清中的TSGF水平会出现明显的增高。因此，TSGF常常作为肺癌高危人群中普查和初步筛查诊断的一项重要指标，它对肺癌等数十种恶性肿瘤有很好的良恶性鉴别能力，在早期发现癌症及癌症高危人群的监测方面具有重要价值。
鳞癌抗原(SCCAg)
临床意义：SCCAg是一种肿瘤抗原。研究表明肺鳞癌患者血清中SCCAg水平要明显高于正常人和肺良性疾病患者，而且明显高于肺非鳞癌患者。测定血清中SCCAg的含量，有助于对良、恶性肺疾病的诊断和鉴别诊断，也有助于肺癌的病理分类，特别是区别鳞癌和非鳞癌有重要意义，并且不受患者是否吸烟的影响。
细胞角蛋白9片段(CYFRA2-)
临床意义：CYFRA2-主要分布在单层上皮细胞中，如支气管树、肺泡、胰管、胆囊等上皮细胞中。当这些细胞转化为肿瘤细胞时，CYFRA2-的含量会明显增高，在肺癌中含量尤其丰富。因此是诊断非小细胞肺癌，尤其是鳞癌的特异性肿瘤标志物。
癌症的分期、分级
癌症的分期是临床学概念，临床医生根据原发肿瘤的大小、向周围浸润的程度与范围、是否累及邻近器官、有无附近或远处淋巴结和器官转移等因素来确定的。癌症的分级、分期不是同一概念，分级、分期标准，对判定癌症的预后有指导意义。
分级：癌症的分级是组织学概念，通过显微镜由肿瘤细胞的分程度确定;成像检验，包括CT和MRI（核磁共振）扫描，能够帮助判定病理分级。血液检查也可以检测你的整体健康状况，并查出已经感染癌细胞的器官。如果怀疑一个肿瘤是恶性的，医生会采取一个被称为活体组织病理学检查的方法（简称活检）来确定。这个过程包括医生切除肿瘤的部分或全部组织，由病理学医生把获得组织切成非常薄的切片，通常还进行染色等其他处理后在显微镜下对于细胞形态和组织结构进行观察，以确定肿瘤是恶性还是良性，同时还根据组织病理学特征进行病理学分级，即确定恶性程度等级。
据癌症细胞分化程度可对癌症进行病理分级：
.Ⅰ级为分化好，恶性程度低;
2.Ⅱ级为分化中等，恶性程度中度;
3.Ⅲ级为分化差，恶性程度高。恶性肿瘤的病理分级提示肿瘤的恶性程度;
分期：分期是临床学概念，临床医生根据原发肿瘤的大小、向周围浸润的程度与范围、是否累及邻近器官、有无附近或远处淋巴结和器官转移等因素来确定的。目前国际上常用TNM分期标准。分期系统以检测肿瘤(T)大小，淋巴结(N)的数量及转移(M)范围为基础。对T,N和M三组检测结果的综合评估决定系统的分期结果（分期后则是对T,N和M三组的评估）。癌症首先在所发生器官的局部不断生长,当生长到一定程度时出现局部淋巴结转移,进一步生长将出现全身其他部位的转移，TNM反应了癌症发展的一般规律和过程。
TNM分类方法是依据临床所见对癌症进行病理分期：
.T--原发肿瘤(最初发生的癌症)的大小、浸润范围、有无转移、浸润深达程度，分为(T0至T4)五个等级，数字越大表示癌症进展得越明显，T组检测结果判定肿瘤的大小。结果中的数值随肿瘤大小和癌变程度的增加而增加。字母T后缀数字，分别代表不同的肿瘤大小和已扩散的周围组织范围。有些数值还会再以其它字母细分，如Ta和Tb。T后缀的数字越大，其代表肿瘤越大，或已扩散的周围组织范围越大。
2.N--周围淋巴结的转移程度，分为(N0至N3)四个等级，数字越大表示癌症进展得越明显。N组检测结果判定区域淋巴结有无感染肿瘤。在检测某些身体部位时，数值随感染肿瘤的淋巴结范围，切除难度或蒴状感染程度的增加而增加。在检测其它身体部位时，数值随感染肿瘤的淋巴结数或区域淋巴结数的增加而增加。字母N后缀数字，分别代表是否有癌细胞扩散到肾脏周围淋巴结以及如果已有扩散，被感染的淋巴结数。淋巴结只有豆粒大小，它们是免疫系统细胞集和，并能对抗传染病和癌。
3.M--远处转移情况，M0表示没有发生其他脏器转移，M则表示已经发生了其他脏器转移。
M组检测结果判定癌细胞已扩散的范围，包括非肿瘤区域的淋巴结。字母M后缀数字0或，分别代表癌细胞是否已扩散（转移）到较远部位器官，如原发以外的脏器官，骨骼或周围的淋巴结。
一旦确定了T、N和M类别，这一信息将被整合到一个叫做级别分组的过程中去，用来确定病人的整体病情阶段，并用罗马数字依次将阶段I（最轻或最初的级别）到阶段IV（最严重或最高级别）描述出来。
I期：肿瘤局限一处，没有扩散迹象。
II期：肿瘤已扩散到邻近的淋巴结，但没有波及其它器官或组织。
III期：肿瘤除了扩散到邻近淋巴结外，还波及附近器官或组织。
IV期：肿瘤已扩散到远处的部位。其时期越早,治疗效果越好,患者生存时间越长。如果实施手术方法切除癌症，在术后还要详细检查切除的癌组织标本，对其进行手术后的TNM分期。
T,N,和M三类的详细定义
以肾癌为例：
主要肿瘤(T)
TX:不能检测到主要肿瘤(信息不可用)。
T0:无主要肿瘤。
Ta:肿瘤直径为4cm(约/2英寸)或更小，且仅限于肾脏。
Tb:肿瘤直径大于4cm，小于7cm(约2.75英寸)，且仅限于肾脏。
T2:肿瘤直径大于7cm，但仍仅限于肾脏。
T3a:肿瘤已扩散至肾上腺或已进入肾脏附近的脂肪组织，但未侵入肾脏周围靠近脂肪组织的，被称为肾筋膜的纤维组织外（但未超出纤维组织的称为Gerota筋膜，其位于肾脏周围及脂肪组织附近）。
T3b:肿瘤已扩散至导出肾脏的大静脉部分(肾静脉)，及/或导入心脏（腔静脉），位于腹腔内的大静脉部分。
T3c：肿瘤已扩散至位于胸腔内的腔静脉部分或已侵入腔静脉壁。
T4：肿瘤已扩散至肾筋膜外（位于肾脏和肾脏周围脂肪组织附近的纤维组织）。区域淋巴结(N)
NX：不能检测到区域淋巴结(信息不可用)。
N0：无癌细胞转移区域淋巴结。
N：癌细胞转移至一个区域淋巴结(邻近肿瘤区域)。
N2：癌细胞转移至多个区域淋巴结(邻近肿瘤区域)。有远距离癌细胞转移（M）。癌细胞转移程度(M)
MX：不能检测是否存在远距离癌细胞转移(信息不可用)。
M0：无远距离癌细胞转移。
M：存在远距离癌细胞转移；转移区域包括非肿瘤区域（非肾脏附近区域）淋巴结及/或其它器官（如肺，骨骼或大脑）。
肾脏细胞癌级别分组：
级别I：Ta-Tb，N0，M0。肿瘤不大于7cm并仅限于肾脏处，没有传播到淋巴结或远处的器官。
级别II：T2，N0，M0.肿瘤大于7cm，但仍然只限于肾脏处，没有传播到淋巴结或远处的器官。
级别III：Ta-T3b，N，M0或T3a-T3c，N0，M0。这一级别包含很多T和N类别的组合，包括任何一个只传播给邻近淋巴结而未传播给其它器官的肿瘤。级别III还包括未传播给淋巴结或远处器官，但已扩散到肾上腺、肾周围脂肪组织的肿瘤，和（或者）已经在连接肾和心脏的大静脉(腔静脉)中滋生的肿瘤。
级别IV：T4，N0-N，M0，或任何T，N2，M0，或任何T，任何N，M。这一级别包含很多T、N和M类别的组合，包括通过脂肪组织而未通过Gerota绷带（缠绕在肾脏周围的纤维织布）直接进行传播的肿瘤。级别IV还包括传播给肾附近一个以上淋巴结的任何肿瘤，或传播给远离肾的任何一个淋巴结或任何器官（如肺、骨骼或脑）的肿瘤。
基因检测
关键词：野生型基因突变外显子分型
对于肿瘤患者，基因检测是用来了解肿瘤的分型并用于指导治疗的。比如egfr基因突变的肺癌可以使用egfrtki药物，alk突变可是使用克唑替尼；乳腺癌her2+可以使用曲妥珠单抗等等。对于高危人群，基因检测可以用来发现高危人群，还可以用来早期诊断等。
野生型：野生型的基因就是没有发生基因突变的基因，肿瘤细胞并非每一个细胞都发生相同的基因突变，肿瘤细胞的分子生物学有明显的异质性的特点，及核大并且排列成巢状。
基因突变：由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变，而引起的基因结构的改变，就叫做基因突变，野生型基因通过突变成为突变型基因。突变型一词既指突变基因，也指具有这一突变基因的个体。
外显子：断裂基因中的编码序列。外显子(expressedregion)是真核生物基因的一部分，它在剪接(Splicing)后仍会被保存下来，并可在蛋白质生物合成过程中被表达为蛋白质。外显子是最后出现在成熟RNA中的基因序列，又称表达序列。既存在于最初的转录产物中，也存在于成熟的RNA分子中的核苷酸序列。术语外显子也指编码相应RNA外显子的DNA中的区域。所有的外显子一同组成了遗传信息，该信息会体现在蛋白质上。
肺癌患者都应做的两大基因检测：各种条件允许的话，建议是所有肺鳞癌、肺腺癌的患者都做基因检测。首先最应该检测的是EGFR基因，其突变阳性的概率在我国非小细胞肺癌人中约占30%以上，等于/3的病人一线就适合吃TKI药物。患者等待基因检测可能需要较长的时间（一周至两周），医院该部分是医保的，尤其需要强调的是这个等待是值得的，因为这个结果对下一步治疗至关重要。此外，还应该检测EML4-ALK融合基因，如果这个细胞发生融合基因表达阳性的话，另有靶向药物治疗，就是大众尚不熟悉的克唑替尼，但是发生率在我国加起来不过0%，我们优先做EGFR基因检测，再做EML4-ALK检测。
而不同基因检测的方法，所需要的时间也不尽相同。以检测ALK基因为例，采用VentanaIHC这种免疫组化方法大约—2天就可以出结果；采用FISH（荧光原位杂交）时大概需要3—4天出结果；采用PCR（聚合酶链反应）这种比较复杂的分子生物学检测方法，则大约需要5—7个工作日出结果（国际上要求两周之内出基因检测结果。
EGFR检测
EGFR（英语：epidermalgrowthfactorreceptor，简称为EGFR、ErbB-或HER）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER（erbB，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。
EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。
EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。
EGFR简介：EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-),HER2/c-neu(ErbB-2),Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER、ErbB，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量70KDa。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforminggrowthfactorα）。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，尽管也有证据表明，激活前也存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活，例如ErbB2/Her2/neu。EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y,Y,Y,Y48andY73等激活位点。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,诱导细胞增殖。受体激活对于皮肤的免疫来说很重要。
研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活、细胞凋亡的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，他们的共表达往往预示肿瘤预后不良，例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。
此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。
EGFR作用：在配体与表皮生长因子受体（EGFR）结合后，受体发生了二聚作用，二聚作用既包括两个同种受体分子的结合（同源性二聚作用），也包括人类EGF相关性受体（HER）酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合（异源性二聚作用）。二聚作用后是酪氨酸残基的自磷酸化作用。这些磷酸化的残基是募集适配蛋白和额外的酪氨酸激酶底物的结合位点。蛋白质在激活的受体复合物中相互作用刺激ras蛋白，导致磷酸化级联反应的发生和丝裂原激活蛋白（MAP）激酶的激活。或者转录信号传导和激活、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）-Akt和应激活化蛋白激酶（SAPK）信号传导通路将被激活。这些信号通路依次触发基因转录，同时控制细胞增生、分化和生存的通路被激活。EGFR介导信号通路的特异性和强度取决于激活蛋白的性质和四种EGFR家族成员的水平。与HER2结合的配体不详，但当HER2和EGFR共表达时，前者经常与配体激活的后者结合形成二聚体。这种异源性二聚体与EGFR同源性二聚体相比，往往具有更高的再利用率、稳定性和传导信号的能力。EGFR也能与HER3和HER4发生二聚作用，其产物具有更高的持久性和更强的PI3K活性。EGFR信号传导通路一旦配体结合的EGFR被内吞入细胞，信号将终止，受体将被降解或再循环到细胞膜表面，这取决于配体的性质。例如，EGF结合的受体将被降解，而TGF-α结合的受体则进入再循环。不同的生长因子会影响EGFR信号通路的数量和持续时间。
EGFR信号通路有多重的生物学作用。例如，ras-MAPK信号转导通路刺激细胞的分裂和迁徙。EGFR也是多种受体通路的重要介体，起到信号会聚点的作用，能够将信号整和与多样化。例如，在应激、膜解聚作用和一些非生理性刺激物（包括氧化剂、放射线和烷化剂）的反应中，反向激活能诱导EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并随后发生信号的转导。EGFR家族的成员在正常发育中起了重要的作用，但在人类肿瘤中经常过度表达并失去控制。
EGFR相关：
EGFR和KRAS基因检测：EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。
EGFR突变：EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在8-2外显子，其中9和2号外显子突变覆盖突变的90%。
KRAS基因检测：KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在正常生理情况下，EGFR信号通路被活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGFR信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。KRAS基因突变96%发生在第2号外显子的2、3号密码子。20%非小细胞肺癌(NSCLC)、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。
KRAS基因检测的重要性：K-ras基因可以是正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗EGFR治疗效果差。KRAS基因检测可以筛选出EGFR靶向治疗药物有效的大肠癌患者，帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法，实现肿瘤病人的个体化治疗。目前在欧美国家，大肠癌患者内科治疗前已经常规检测KRAS状态，并且成为能否报销相关抗EGFR治疗费用的凭据。
K-ras基因突变发生的时间K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。大肠癌患者K-ras基因突变异常的概率为30%-35%。
K-ras基因检测临床意义检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。
K-ras基因检测：ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在、2和号染色体上。K-ras因编码2kD的ras蛋白又名p2基因。在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。她参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
K-ras基因可以是正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后K-ras迅速失活。K-Ras激活/失活效应是受控的。突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等。
检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。
.K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。
2.K-ras基因突变见于20%的非小细胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌占30%～50%。
EML4-ALK融合ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
ALK生理学：ALK基因全长ALKcDNA含有29个外显子。全长ALK蛋白含有个氨基酸，预计分子量为77千道尔顿ALK的人体组织Northern（RNA）印迹分析（kDa）。个氨基酸激酶结构域由23至位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。
在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用[]；在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定；人类视网膜中检测到ALK蛋白质。
alkALK的发现：EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。
ALK非小细胞肺癌中唯一驱动突变：年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少。
alkALKoma：ALK融合基因的产物是分子量为80kD的融合肿瘤蛋白，其转化细胞的能力已得到公认。P80NPM-ALK通过使大鼠纤维母细胞发生锚非依赖性（anchorageindependent）生长，增殖率明显增高；此外，它还可使Ba/F3细胞转变为IL3非依赖性。通过逆转录病毒将NPM-ALK转染小鼠骨髓细胞，这些小鼠随之发生了T细胞和B细胞性大细胞淋巴瘤。尽管因npm的独特功能P80NPM-ALK在细胞核内有集聚现象，但NPM对于ALK的转化作用并不是必需的，因为有研究发现：其他基因与ALK基因发生融合，也可激活ALK，虽然这些肿瘤蛋白未在核内集聚，仍可使细胞发生恶性转化。这一发现与临床上一些现象完全吻合：多种涉及ALK基因的染色体易位，均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。故这一组疾病又被称为ALK阳性淋巴瘤或ALKoma：鉴定非小细胞肺癌中的“驱动激酶”同时，另一组研究人员采用磷酸化蛋白质组学方法，确定了9个非小细胞肺癌细胞系，和肿瘤样本中磷酸化酪氨酸的特点，从而鉴定出ALK是非小细胞肺癌中的“驱动激酶”。
因此，两组研究分别采用两种不同方法确定了ALK易位，这在常见恶性实体瘤中尚属首次。
alk流行病学数据：美国肺癌突变联盟报告称在90例患者中，采用ALK分离检测时，ALK阳性占8.3%的腺癌（较年轻，女性和从不吸烟者较多）。此外，研究人员采用包含9种已知的EML4-ALK融合转录物，和ALKRNA水平的多重逆转录聚合酶链反应，检测大规模筛选例非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋组织后，报告了3.2%的ALK阳性率。回顾性组织库研究显示，ALK基因重排非小细胞肺癌的发生约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。ALK基因重排非小细胞肺癌患者往往是年轻人（确诊时大约50岁），和从不吸烟者（约70%-75%），或少量吸烟者。绝大多数表现为腺癌，且无性别倾向。与有EGFR突变的患者相比，ALK阳性患者确诊时中位年龄较为年轻（分别为6和57岁），从未吸烟者或少量吸烟者所占比例较高（一生00支香烟；48%对比67%）。
ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学正在不断进展，并且未来的比较性研究应控制可能影响预后的临床和患者特征。
alk检测方法
alk荧光原位杂交（FISH）：ALK分离荧光原位杂交检测，是ALK诊断检测最终获得FDA批准，用于检测ALK基因重排非小细胞肺癌，连同克唑替尼?获得美国批准的基础，也是目前唯一经临床验证的ALK检测方法。该检测可对FFPE组织进行，这也是绝大多数肺癌组织的处理方式。此外，要进行分离荧光原位杂交没有必要知道特定融合伴侣，因此，标准分离荧光原位杂交方案将允许在非小细胞肺癌以外检测ALK基因重排。靶向治疗主要依赖于可发现有问题分子变化的经验证的检测，特别是当分子变化构成一小亚组患者时。理想情况下，检测应是高度灵敏和特异的，成本相对较低且在大部分诊断实验室中可行。荧光原位杂交在肿瘤中常规用于检测在软组织和血液系统恶性肿瘤中发挥了重要作用的染色体易位，包括ALK阳性ALCL诊断。
alk免疫组织化学法（IHC）：虽然荧光原位杂交法目前被认为是诊断ALK阳性非小细胞肺癌的标准，但免疫组织化学法有希望作为一种快速经济的方法成为全球病理实验室常规筛选和诊断的首选。类似于荧光原位杂交，IHC需要从FFPE组织块切取一张未染色的切片，只要至少含有一些存活的肿瘤细胞群[3]。IHC可成功检测各种不同肿瘤标本，包括FNA细胞块。免疫组织化学法的主要挑战是在ALK基因重排非小细胞肺癌中ALK融合蛋白表达水平低。这最有可能是由于在ALCL的NPM-ALK蛋白生成中，EML4启动子相比于核磷蛋白启动子转录活性较弱。D5F3是一种很有前景的用于检测非小细胞肺癌中ALK基因重排的兔单克隆ALK抗体，在最新报告中显示有较高的灵敏度和特异性。alkALK阳性：来自CAP、国际肺癌研究协会，和分子病理学协会的当前草案版本指南建议，在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。由专家意见小组制定的当前国家综合癌症网络指南建议反映，对没有具体指明EGFR突变和ALK基因重排的所有腺癌、大细胞和非小细胞肺癌患者进行的检测，并对检测结果符合患者采取靶向治疗。肺癌分型
关键词：肺腺癌未分化肺鳞癌
肺癌的死亡率是排名全世界第一的，所以当有人被确诊为肺癌时，就会感觉必死无疑。其实，肺癌并没有那么可怕，主要对肺癌这种疾病足够了解，就可以做到有效的预防和及时发现及时治疗。下面，我们一起来了解一下肺癌的分型。
鳞形细胞癌(又称鳞癌)：是最为常见的一种类型，约占50%。患病年龄大多为50岁以上的男性。 鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。鳞癌的生长发展速度比较缓慢，病程较长，对放射和化学疗法较敏感。
未分化癌：发病率仅次于鳞癌，多见于年轻的男性，大多起源于较大支气管。中央型肺癌可根据组织细胞形态分为燕麦细胞、小圆细胞和大细胞等类型，以燕麦细胞最为常见。未分化癌恶性度较高，生长速度快，会较早地出现淋巴和血行广泛转移，对放射和化学疗法较敏感，在各型肺癌中预后最差。
腺癌：发病率比鳞癌和未分化癌低，患者大多为年轻女性。腺癌大多起源于支气管黏膜上皮，为周围型肺癌。癌症早期一般没有明显的临床症状，常在胸部x线检查时被发现。腺癌的生长缓慢，早期即可发生血行转移。
四、肺泡细胞癌：在各型肺癌中发病率最低，女性比较多见。肺泡细胞癌起源于支气管黏膜上皮的肺野周围，一般分化程度较高，生长较慢。淋巴和血行转移发生较晚，但可经支气管播散到其他肺叶或侵犯胸膜。形态上肺泡细胞癌分结节型和弥漫型两类，手术切除疗效较好。
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