多发性骨髓瘤的肾损害

医院淋巴瘤多学科协作学术会于医院血液科召开，我们有幸邀请医院肾病风湿免疫科陈晖教授讲解多发性骨髓瘤的肾损害

美国年统计显示，多发性骨髓瘤已成为仅次于非霍奇金淋巴瘤的血液系统肿瘤，按死亡人数增长计算，在所有肿瘤中，多发性骨髓瘤排名第四，当年美国约有人死于多发性骨髓瘤。英国以及北欧国家多发性骨髓瘤的年发生率大约50/万人，平均发病年龄约70岁，约15%的患者年龄＜60岁，60-65岁者占15%，＜2%的患者在诊断时年龄＜40岁。黑人发病率高于白种人。年美国肾病数据库（USRDS）报告显示在-年的终末期肾病（ESRD）患者中，多发性骨髓瘤的发病率为1.1%，同期患病率0.4%。平均年龄约70岁，多发性骨髓瘤所致的新发终末期肾病患者数自年以来3年间逐年略有下降，至年为人/年。

（一）、概述

多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓瘤肾病。系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。

多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病(myelomacastnephropathy,MCN)。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。

40%左右多发性骨髓瘤（MM）患者可累及肾脏，12%-20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF），约10%的患者需要血液透析（HD），伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短。

多发性骨髓瘤肾病的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为1.6：1。我国年发病率约4/10万，在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。本病的自然病程为0.5－1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。

（二）、病因和发病机制

多发性骨髓瘤肾病病因尚未完全阐明。动物实验与临床观察表明可能与遗传因素、病毒感染、电离辐射、慢性抗原刺激等因素有关。近年研究发现，C-myc基因重组，部分有高水平的N-ras基因蛋白产物淋巴因子特别是白介素-6分泌的调节异常，与多发性骨髓瘤肾病发病有关。

1、大量轻链蛋白引起肾小管损害，骨髓瘤细胞产生大量异常单克隆免疫球蛋白，从肾小球滤过进入肾小管，远远超过肾小管最大重吸收率，导致过多的轻链蛋白从尿中排出，称为溢出性蛋白尿。肾小管内存在大量轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，也可引起肾小管的损害。

2、高钙性肾病，骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞，使钙进入血液增多，骨髓瘤病灶病变部位有成骨细胞活化受抑，上述因素都可导致高钙血症、高尿钙。高血钙和高尿钙促进钙盐在肾小管、间质沉着，引起肾钙沉积病,导致肾浓缩功能减退。高浓度钙盐在肾小管内与BJP聚合成管型或形成结石，进一步损伤肾小管功能。

3、尿酸性肾病，多发性骨髓瘤肾病病人由于瘤细胞的破坏，或行化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症。长期高尿酸血症，在低氧低pH状态的肾髓质易使尿酸沉积使小管间质受到损害。此外尿酸盐结晶不但损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾内梗阻发生梗阻性肾病。

4、瘤细胞浸润，除骨髓外，淋巴结、脾脏、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴组织也可产生浆细胞成为原发病灶。除原发病变部位外，瘤细胞也可广泛浸润其他组织器官，肾、肺、消化道、心、甲状腺、睾丸卵巢、子宫、肾上腺、皮下组织也可受累。瘤细胞浸润肾实质，可使肾组织受到破坏。一般认为瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，一旦受累肾体积明显增大。

5、肾淀粉样变，多发性骨髓瘤肾病时单克隆免疫球蛋白轻链与多糖的复合物沉积于组织器官，造成淀粉样变性，引起相应的临床表现，如舌肥大、肝脾大、心脏扩大、外周神经病、肾功能损害等，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，最后导致肾功能衰竭。

6、高黏滞血症，骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白使血黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍。

7、冷球蛋白血症，异常免疫球蛋白具有冷沉淀特点，易聚集在肾小球毛细血管内，导致肾损害。

8、尿路感染，多发性骨髓瘤肾病病人全身抵抗力低下，易伴发尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷，骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，使其介导的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血循坏中粒细胞对细菌的吞噬作用和调理作用。

（三）、临床表现

MM能侵犯全身各组织，临床表现为多系统和多样化，但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主，从肾脏病学角度，可将其临床表现归为肾外表现和肾脏表现两大类。

1、肾外表现，血液系统早期主要表现为贫血,可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查，浆细胞异常增生超过10%(原、幼浆细胞常见)。后期常有全血细胞减少，少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞，如果超过2×/L者称为浆细胞性白血病。

临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向以鼻出血及齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。

部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚体，产生高黏滞血症使血管内血流缓慢，造成组织淤血缺氧。出现头昏、眩晕、眼花耳鸣、手指麻木，可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症可出现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死。

2、骨骼系统，骨痛为MM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节，少数病例仅损害单个骨骼称为孤立性骨髓瘤，骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。

骨骼改变的X线特点有：

①典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性，病灶常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。

②骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。

③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X线常规摄片阴性者，CT、ECT等往往可以发现病变。

3、浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴结肿大。由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。继发性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始2～3个月内感染率约增加4倍。

4、肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉而后发生骨髓损害及贫血等症状，临床上易误诊或漏诊。

蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现，部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为慢性肾小球肾炎、无症状性蛋白尿。

肾病综合征（nephroticsyndromeNS）此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。

肾小管功能不全，轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者又称轻链肾病(lightchainnephropathy)。在MM的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样变均可导致肾小管功能不全，临床上常表现为Fanconi综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、蛋白尿等，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾

慢性肾衰竭（CRF）骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。病人出现严重贫血、恶心呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主，故在慢性肾衰时常无高血压，即使有也常不甚严重。

急性肾衰竭（ARF）在MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性，主要的诱发因素为：各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等。p原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿酸肾病。p严重感染。p使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。

5、尿路感染，约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等

（四）、实验室检查

1.血象，正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；若血中浆细胞＞2.0×/L，则称浆细胞白血病。

2.异常球蛋白测定：约95%患者出现高球蛋白血症和M蛋白，白球蛋白比例倒置。应用免疫固定电泳，出现M蛋白，常伴有λ轻链。此外，尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白，称“非分泌型”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低温自行沉淀，但在37℃重新溶解。本-周蛋白：本-周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可阳性。在本病初期，本-周蛋白常间歇出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴性，不能排除本病应反复查尿，最好查24h尿或将尿浓缩倍，方可提高本-周蛋白检测阳性率。

3.其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。

4.肾功能异常：常常可见血清尿素、血肌酐升高，GFR下降

5.尿液检查：可见氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d。

6、骨髓象，浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。

7、X线检查，1.溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；2.广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，极少见。

肾脏病若遇一下情况应考虑MM：年龄40岁以上不明原因肾功能不全；贫血和肾功能损害程度不成正比；肾病综合征血尿不突出、血压低者；早期肾功能不全伴高钙血症；血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。

鉴别诊断：甲状旁腺功能亢进:甲状旁腺功能亢进所致肾损害可有骨骼损害、高钙血症甚至出现肾功能衰竭，但其血浆蛋白电泳正常，无异常免疫球蛋白增多，碱性磷酸酶常增高，骨穿检查无骨髓瘤细胞。转移癌:腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无M蛋白，血清碱性磷酸酶常增高，骨髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存在。

（四）、治疗

1、一般治疗给予低钙、富含草酸、磷酸盐的饮食，以减少肠道对钙的吸收。必要时口服磷酸盐3～6g/d；同时充分水化并利尿，以纠正高钙血症。

2、骨髓瘤治疗可给予化疗或放疗以达缓解。

约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。

肾损害的防治本病常见和致死的并发症是感染和肾功能衰竭。因此除肿瘤本身的化疗之外，应以防治感染和针对肾损害有关因素进行合理治疗。

1、充分饮水，保持足够尿量：本病常存在轻链蛋白尿高黏滞血症、高钙血症及高尿酸血症。这些都是造成肾损害的主要因素，大量饮水，保持充分的尿量，有利于轻链蛋白尿酸和钙盐的排泄，以防肾小管及集合管内管型形成。

2、防治尿酸肾病：在高尿酸血症时服用别嘌醇0.1～0.3g，3次/d，尤其在化疗开始数月内应用，更有价值。碱化尿液可减少尿酸及轻链蛋白在肾内沉积和管型形成。

3.防治高钙血症：高钙血症本身可引起肾损害，与轻链蛋白同时存在时肾毒性增强。血钙急性增高超过3.2mmol/L(13mg/dl)就有可能发生高钙血症危象的危险，病人突发极度乏力、腹绞痛、嗜睡、抽搐及昏迷，甚至心搏骤停。因此，及时纠正血钙浓度是十分重要的。充分补充生理盐水可达到扩张血容量和促进排钙。静脉快速输入等渗盐水(5～10L/d)，同时注入呋塞米(速尿)～mg，每小时1次，能有效地降低血清钙，值得注意的是钾和镁从尿中排出亦大大增加，易发生低血钾和低血镁，应及时补充，通常在等渗盐水中加钾20～40mmol/L及镁0.6～1.2mmol/L。u口服泼尼松60～mg/d，能降低肠道钙的吸收，增加尿钙排泄，数天后可使血清钙明显降低。u磷酸氢盐对各种原因的高钙血症都有效，常用0.1mol磷酸氢盐混合液(含0.08mol磷酸氢二钠和0.02mol磷酸二氢钠)ml静脉滴注。轻症可口服磷酸盐3～6g/d，注意血磷超过1.6mmol/L(5mg/dl)者慎用。

4、抗感染治疗：MM患者易发生各种感染，尤其在初次化疗后的2个月内，感染率增加4倍。常见的感染部位为呼吸道(肺炎)和泌尿道(肾盂肾炎)，易发展为败血症而致死。因此，对这些病人应密切监测发现隐匿性感染或早期感染征象采用有效抗生素积极治疗。应避免使用肾毒性抗生素，另外应注意采用抗生素预防感染常无益。

5、血液净化治疗：MM病人半数以上会发生急性肾功能衰竭，部分病人可并发顽固性高钙血症(或危象)，这些并发症都应进行透析疗法。腹膜透析对清除游离轻链蛋白较血液透析有效，故有些学者认为在血液透析之前以做腹膜透析较好，但腹膜透析易并发感染。血液透析发生心血管问题较多，尤其是老年病人。另外MM并发急性肾功能衰竭患者血液中均存在大量单克隆Ig及其片段(即轻链蛋白)，而透析疗法只能清除部分轻链。因此，为延长病人生命，除外积极化疗和透析，应同时进行血浆置换疗法。

MM发生不可逆肾衰病人是否可行肾移植，主要是取决于病人选择得当与否。移植前病人MM病情必须完全静止，如果病变活动移植肾很快会发生肾功能不全。移植后主要死亡原因仍为感染，多数移植肾能保持肾功能，少数移植肾也有轻链蛋白沉积。

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