王旭东教授多学科团队MDT在胃肠间

胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumors,GIST)是胃肠道最为常见的间叶组织来源肿瘤，在少数情况下也可发生于腹腔及后腹膜的其他软组织。目前，绝大多数临床医生仍然认为所有的原发局限性GIST都具有恶性潜能，尤其是直径1cm者。因此，如何早期发现GIST并进行合理有效的诊疗，是降低肿瘤风险、获得良好疗效的重要因素，而这需要胃肠外科、消化内科、内镜科、影像科、放疗科、病理科、肿瘤科及介入科等多个学科的紧密协作。现将GIST多学科综合诊治以及各专科在其中所起的作用介绍如下。

1GIST的诊断

据统计，GIST最常见于胃(60%~70%)，其次是小肠(20%~30%)，较少见于结直肠(5%)及食管(5%)。除了腹痛不适之外，病人常有急、慢性消化道出血表现，如黑便、呕血或慢性贫血、乏力等。这时病人就诊多会首选胃肠外科、消化内科。而当GIST较小的时候，可能没有任何特殊症状。有可能在因为其他疾病行内镜检查或因为CT,MRI检查而意外发现茹膜下肿物。因此，胃肠外科、消化内科、内镜科和影像科医生在GIST早期诊断中的作用就显得相当重要。

1.1内镜诊断

1.1.1内镜检查GIST起源于胃肠道固有肌层中的Cajal细胞，常规内镜检查下表现为圆形或椭圆形的黏膜下肿物，部分可形成黏膜溃疡、出血。在常规内镜下，黏膜膜下肿物的大小可能被低估，而具体组织层次来源也无法明确，容易与外压病变混淆。因此，对可疑GIST病人在常规胃镜基础下应加行内镜超声(endoscopicultrasound,EUS)检查，以明确肿瘤大小及组织层次来源。在EUS下，GIST多表现为来源于固有肌层的低回声肿块，在EUS下GIST表现出边缘不规则、溃疡、强回声和异质性等不良因素，则提示其具备一定程度的恶性危险度，尽管胃间质瘤直径2cm，也建议手术切除。

1.1.2内镜活检消化道内镜除了提供初步的诊断资料，还可行活检获得组织学样本，明确病理诊断。但《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(年版)》明确指出，并非所有病例均需活检，这就要求胃肠外科、消化内科或内镜专科医生严格把握指征，不做不必要的有创操作。对估计手术可以完整切除肿物而不影响相关脏器功能时，应直接手术切除而不应行活检。如估计手术需联合脏器切除或可能影响相关脏器功能时，可做术前活检及病理检查帮助手术决策。假如估计肿瘤无法切除或无法达到完整切除时，拟先给予术前辅助药物治疗时，应予活检。

由于GIST位于固有肌层，除非肿瘤突破茹膜层形成溃疡，否则常规钳夹活检难以获得有效组织。通常对怀疑为GIST的病变行超声引导下的细针抽吸活检(EUS-guidedfineneedleaspiration,EUS-FNA)，所获取的组织基本足够供HE染色及免疫组化检测。但由于针体较细，获取组织量较少，行基因检测困难。目前也有内镜下切除GIST的报道，但除了穿孔、出血等风险增加以外，还存在难以保证阴性切缘、肿瘤破裂增加危险度的问题。故笔者认为，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究(临床试验)，暂不宜推广。

1.2病理学诊断

巨检及镜检GIST大体可呈圆形、椭圆形、结节状或分叶状，常可有黏膜面的组织坏死、溃疡形成。随肿瘤恶性程度增加而出现边界欠清、肿瘤内坏死、囊变、出血等表现。镜下表现为梭形细胞及上皮样细胞。其中梭形细胞常呈长梭形，细胞核栅栏样排列;上皮细胞则呈圆形或椭圆形。核分裂像的多少与恶性程度呈正相关，可出现肉瘤样改变。间质可呈硬化样，部分有胶原形成经过靶向治疗的GIST大体常呈囊性病变，肿瘤内部形成多房改变，充满暗红色陈旧血性液，少数可合并钙化。镜下呈现间质玻璃样或透明样变，细胞稀疏，但可能仍能发现细胞密集生长的区域。靶向治疗有效的病例，核分裂像则不再作为恶性危险度的评价标准。

1.2.2免疫组化诊断CD(KIT)与DoG-1表达分别见于94%和97.8%的GIST中，是其区分于其他间叶组织肿瘤的主要标志。另外，CD34在GIST中约有70%的表达率。临床上通常联合这三项指标一起评估。

1.2.3基因检测诊断75%~80%的GIST病例存在KIT的活化突变，其中最为常见的突变位点为第11,9外显子。除此之外，5%~8%的病例有血小板源性生长因子受体。(platelet-derivedgrowthfac-forreceptora,PDGFRA)的活化突变，多位于第18,12外显子。KIT及PDGFRA突变并不同时出现，且有12%~15%的病例两者均无突变，即所谓“野生型GIST.KIT或PDGFRA作为细胞表面的酪氨酸激酶受体，其与配体结合发生磷酸化，可促进细胞增殖。而突变导致其自发性磷酸化，从而持续表现酪氨酸激酶活性，导致GIST的发生发展。这也是为何酪氨酸激酶抑制剂对其有良好治疗效果的根本原因。对GIST进行基因检测，除了可以评价肿瘤对靶向药物的敏感性，还可以制定治疗方案与预测预后。

无论对于术前活检标本的判读，或是术后阅片和突变检测分析，在GIST的多学科病例讨论中，病理医生的参与都显得非常重要。病理医生除帮助临床医生明确诊断以外，可能从大体和组织学形态卜的表现，结合核分裂像和突变状态丰富恶性危险度评价，预测或评价靶向治疗的疗效，为临床医生下一步治疗决策提供依据。

2原发局限性GIST的治疗

手术是原发局限性GIST的惟一治愈手段。合理联合围手术期的辅助治疗，对提高手术治疗效果有重要意义。

2.1手术的一般原则对于局限性生长的GIST,首选手术切除。保证切缘阴性的同时还需要确保肿瘤无破裂，方可认为达到完整切除的目标。对于可疑的胃间质瘤，同时直径2cm者，如有EUS下的不良因素如边界不规整、溃疡、强回声、异质性等则应考虑手术切除;否则观察随访。无论采用开放或腹腔镜方法，均应遵循相同的无瘤原则。

2.2围手术期的靶向治疗

2.2.1术后辅助治疗年ACOSOG研究提出，术后服用mg/d的伊马替尼(imatinih,IM)1年能显著降低病人的复发率(试验组2%vs.安慰剂组17%)。该研究使中高危GIST术后IM辅助治疗成为常规。而在年的美国临床肿瘤学(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上,Joensuu等人公布了SSGXVIII/AIOIII期临床研究的结果，随后发表于JAMA上，明确指出中高危GIST术后辅以3年的IM(mg/d)辅助治疗优于1年的同剂量IM辅助治疗，可获得更高的5年无复发存活率(3年组65.5%vs.l年组47.9%)及5年总体存活率(3年组92.0%vs.l年组81.7%），证实了延长辅助治疗时间对预后的正向影响。

肿瘤的基因突变情况也影响了辅助治疗的效果。在mg/d的剂量下，对KIT外显子11突变及PDGFRA非DV突变的GIST病人IM治疗可改善存活率;而KIT外显子9,13,17突变、PDGFRADV突变及野生型无突变的病人，则未能获益。但由于研究中此类病人数量较少，仍需要大样本前瞻性研究证实。鉴于突变情况对疗效具有较大的影响，在术后常规病理检测的同时，应重视基因突变检测，以便预测预后及指导靶向药物的治疗。

2.2.2术前新辅助治疗当术前评估肿瘤难以完整切除、有联合脏器切除或影响脏器功能可能的GIST，应考虑给予术前新辅助治疗，以期降低肿瘤分期、增加可切除性、缩小手术范围及减少医源性播散可能。开始新辅助治疗前需要进行基因突变检测。如证实病人为KIT外显子11突变，可给予标准剂量IM治疗;而KIT外显子9突变，则应给予高剂量IM治疗;对于PDGFRA基因DV等耐药突变类型等，则不应考虑术前治疗。

目前普遍认为术前应服用6个月的IM，并于术前1周左右停用，待药物不良反应消退后手术。术后当病人恢复进食且身体能耐受即可恢复IM治疗。术后辅助治疗的时限目前没有统一意见。笔者认为，接受过术前辅助治疗的病人，可暂按高危GIST处理，完成3年的IM辅助治疗。

对于术前新辅助治疗过程中进展的病人，应仔细评估病人新发病灶的可切除性，如仍有手术机会，应及时停药并手术，如已无手术机会，则应按照复发或转移病人进行二线治疗。

3进展期GIST的治疗

3.1靶向药物治疗对于进展期(转移、复发、不可切除等)GIST来说，IM是标准的一线治疗选择。通常起始剂量mg/d对KIT外显子11突变病人可以获得良好的效果。对IM敏感性较差的KIT外显子9突变病人可增加至mg/d(我国指南建议为mg/d)。随着时间推移，耐药、进展等事件可能相继发生，除了加大剂量，还可考虑更换二线药物舒尼替尼、三线药物瑞格非尼等继续治疗，可以改善病人的无进展生存期。

3.2手术治疗在进展期GIST综合治疗中的意义

对于进展期GIST是否仍需要联合手术治疗，需要分具体情况考虑。假如病人在IM治疗后病灶缩小、具备完全切除的可能性时，可考虑手术切除所有病灶;医院完成，也是目前惟一一项前瞻性对照试验比较复发转移性GIST单纯IM治疗与IM联合手术治疗的结果显示，在IM治疗有效的情况下，联合外科手术，尽可能切除转移肿瘤较单纯接受IM治疗的病人生存获益更明显，尽管差异未达统计学意义(P=0.)。如治疗的过程中出现局限性进展，在进展病灶具备可切除性、手术风险可控的情况下，可考虑手术切除进展病灶及部分稳定病灶，减少肿瘤负荷;而对于广泛进展出现外科合并症，例如保守治疗无效的消化道或腹腔大出血、消化道穿孔、消化道完全梗阻等，也可慎重评估病人综合情况后，选择性地行姑息手术以改善生活质量。

3.3其他治疗GIST肝转移常见。局限性进展的肝转移病灶，特别是肿瘤直径3.5cm者，通过射频消融治疗可以获得良好的局部控制;而广泛性进展的肝转移病人，肝动脉栓塞化疗(TALE)也是姑息治疗的补充手段。外照射治疗对于缓解症状(特别是骨转移)和部分局限性进展的选择性病例也有有效的报告。冷冻、放射性粒子介人对于特殊部位的复发性GIST有时也可以获得较好的局部控制。应该说，在靶向治疗的基础上联合各学科的多种治疗途径，有机会让进展期GIST病人最大程度获益。

综上所述，GIST的诊疗并非由某个专科独认完成，而应该是多学科共同参与的综合治疗过程。建立多学科协作的诊疗制度，定期组织多学科病例讨论，形成稳定的治疗团队，能够快速提高疾病的诊疗水平，减少误诊，显著提高治疗效果。对于不同肿瘤分期的病人制定不同的诊疗策略，这样才能真正做到科学、合理、规范、高度个体化的GIST治疗，使病人最大程度获益。

（原文来源：中国实用外科杂志；何裕隆教授等）

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