弹力纤维在肺腺泡型及乳头型为主腺癌中的表

来源：中华病理学杂志

作者：谢惠康，查俊彦，赵力澜，张莉萍，陈昶（同济大医院病理科）陈岗（医院病理科）

目的：通过对肺腺泡型及乳头型为主腺癌间质中不同等级的弹力纤维表达进行观察和分析，探讨不同弹力纤维等级的临床及预后意义。

方法：收集例术后病理诊断为腺泡型及乳头型为主且最大径小于3cm的腺癌标本并行弹力纤维染色，根据染色结果分为完全缺失（Ⅰ级）、部分缺失（Ⅱ级）以及正常或增生（Ⅲ级）3个等级，并分析其与临床预后的关系。

结果：例纳入此研究，其中67例（34.5%）为Ⅰ级，70例（36.1%）为Ⅱ级，57例（29.4%）为Ⅲ级；Ⅰ级、Ⅱ级淋巴结转移率较Ⅲ级明显增加，Ⅰ级为35.8%（24/67），Ⅱ级为40.0%（28/70），Ⅲ级为10.5%（6/57），弹力纤维Ⅰ级、Ⅱ级病例比例随肿瘤最大径的增大而增加，肿瘤最大径≤2.0cm的Ⅰ级、Ⅱ级比例为55.1%（38/69），肿瘤最大径2.1～3.0cm的Ⅰ级、Ⅱ级比例为79.2%（99/）。所有病例5年总生存率为75.8%，不同弹力纤维等级5年生存率分别为：Ⅰ级67.2%、Ⅱ级68.6%、Ⅲ级94.7%。

结论：中级别的腺癌（腺泡型及乳头型为主）其临床预后不如高级别及低级别腺癌明确，对于肿瘤间质弹力纤维的观察与分级有助于评估肿瘤的侵袭程度及患者的临床预后。

肺腺癌是肺的恶性肿瘤中较常见的组织学类型及致死病因[1]。在早期患者中，手术切除仍是最好的治疗手段。然而部分患者在肺癌根治术后5年中，仍然发生了复发或转移。年国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）对肺腺癌进行了重新分类[2]，年的WHO胸部肿瘤新版分类基本沿用了这一新分类[3]，根据新分类肺腺癌主要有：贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型及实体型这5种常见组织学类型，同时还有一些少见的组织学类型。一般认为贴壁型的腺癌预后较好，归为低级别；腺泡型及乳头型的预后其次，归为中级别；微乳头型及实体型的预后最差，归为高级别[4,5]。贴壁型的腺癌形态被认为是一种浸润前状态，肿瘤细胞沿着先前存在的肺泡壁生长，未对原有肺泡壁进行浸润和破坏，所以其间质中的弹力纤维层是完整的，而其他类型的肺腺癌由于对原有肺泡结构产生了浸润和破坏，所以其弹力纤维层也会一并遭到破坏。曾有研究以此作为鉴别细支气管肺泡癌结构（现贴壁型结构）与其他类型肺腺癌的标准[6,7]。我们通过观察发现，虽然分化较差的微乳头型及实体型腺癌的弹力纤维层往往缺失，但腺泡型及乳头型腺癌的肿瘤间质中则可存在弹力纤维，而且在这类病例中弹力纤维存在的多少与其淋巴结转移及预后密切相关。目前弹力纤维在肺癌中除用作胸膜侵犯与否的判断标准外，其与预后的相关性并不引人 　　1.临床资料

　　复习同济大医院年1月至12月所有手术切除标本，选取其中诊断为腺泡型或乳头型为主肺腺癌且最大径≤3cm的病例，将其中发生远处转移、多发结节、有过肺癌病史及经过新辅助化疗的病例排除在外，最终共例病例纳入本研究。同时选取低级别的贴壁型为主腺癌5例作为阳性对照组，高级别的实体型、微乳头型为主肺腺癌各5例，HE下有明确胸膜或小叶间隔侵犯的肺腺癌5例作为阴性对照组。

　　2.病理诊断及弹力纤维分级

　　所有切片均经由2位经验丰富的病理医师依据版WHO肺癌分类进行复习，考虑到肿瘤的异质性，所有入选病例均选取4个肿瘤蜡块（当总的肿瘤蜡块数4个时则选取所有蜡块）进行弹力纤维染色。所有弹力纤维切片经由2位病理医师在不知道患者预后的情况下进行阅片，根据肿瘤间质的弹力纤维情况，我们将弹力纤维分成3个等级。Ⅰ级：腺癌间质中弹力纤维完全缺失（图1，图2）；Ⅱ级：腺癌间质中弹力纤维减少但仍有部分残存，残存的弹力纤维呈小簇状分布，且彼此间断、互不相连（图3，图4）；Ⅲ级：腺癌间质中增生的弹力纤维连续且完整（图5，图6）。肺腺癌存在明显的异质性，大部分的病例均发现有多种弹力纤维等级混合存在的情况，而决定患者临床预后的往往是侵袭最严重的部分，所以当同一病例存在2种及以上的弹力纤维等级时，则选取弹力纤维最少的部分进行分级。

图1腺泡型Ⅰ级：肿瘤间质中的弹力纤维完全缺失

　　图2乳头型Ⅰ级：所有乳头纤维轴心中的弹力纤维完全缺失

　　图3腺泡型Ⅱ级：肿瘤间质中弹力纤维减少，残存的弹力纤维呈簇分布，彼此间断、不连续

　　图4乳头型Ⅱ级：部分乳头纤维轴心中弹力纤维缺失，残存的弹力纤维间断、不连续

　　图5腺泡型Ⅲ级：肿瘤间质中增生的弹力纤维连续完整

　　图6乳头型Ⅲ级：所有乳头纤维轴心中均可见增生的弹力纤维

　　图7贴壁型，肿瘤细胞沿原肺泡壁生长，间质中增生的弹力纤维连续完整

　　图8实体型，肿瘤间质中弹力纤维完全缺失

　　图9微乳头型，乳头中缺乏纤维轴心及弹力纤维

　　图10腺癌突破胸膜弹力纤维层，侵犯胸膜的肿瘤细胞间质中的弹力纤维缺失

　　3.随访

　　所有患者在术后皆进行密切追踪，术后前2年每3个月进行一次复查，从第3年起每半年进行一次复查。我们对患者每半年进行一次电话随访，以了解患者的健康情况及复发情况。该研究的随访截至年7月。

　　4.临床信息及统计学分析

　　所有临床信息均通过病史收集。数据分析采用SPSS20.0软件。分类变量采用列联表卡方检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier法评估患者生存率，采用Log-rank检验对各组间生存率曲线进行比较。所有统计结果均以P0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　1.临床资料

　　所有患者临床资料病理资料详见表1。共有例患者被纳入本研究，其中男性95例（49.0%），女性99例（51.0%），年龄33～83岁，中位年龄59岁，其中60岁及以上88例（45.4%），60岁以下例（54.6%）。48例患者有吸烟史。例（96.4%）行肺叶切除，7例（3.6%）行亚叶切除。发生部位：右上叶68例（35.1%），右中叶13例（6.7%），右下叶29例（14.9%），左上叶48例（24.7%），左下叶36例（18.6%）。

2.弹力纤维分级及病理特征

　　例病例中，67例（34.5%）为Ⅰ级，70例（36.1%）为Ⅱ级，57例（29.4%）为Ⅲ级。例（52.6%）腺泡型为主腺癌中弹力纤维等级分别为：Ⅰ级（图1）38例（37.3%）、Ⅱ级（图3）4例（40.2%）、Ⅲ级（图5）23例（22.5%）；92例（47.4%）乳头型为主腺癌中弹力纤维等级分别为：Ⅰ级（图2）29例（31.5%）、Ⅱ级（图4）29例（31.5%）、Ⅲ级（图6）34例（37.0%）。腺泡型为主和乳头型为主腺癌，这两种不同类型腺癌之间，弹力纤维分级差异无统计学意义。阳性对照组中5例贴壁型为主腺癌（图7），弹力纤维分级均为Ⅲ级，阴性对照组中5例实体型为主（图8）、5例微乳头型为主（图9）及5例有明确胸膜或小叶间隔侵犯的腺癌（图10），弹力纤维分级均为Ⅰ级。所有入组病例的肿瘤最大径0.4～3.0cm（平均值为1.9cm）。58例（29.9%）患者发现有淋巴结转移（21例为N1,37例为N2）。单因素分析显示，不同淋巴结分期组与弹力纤维分级的相关性具有统计学意义。N0组例，Ⅰ级43例（31.6%）、Ⅱ级42例（30.9%）、Ⅲ级51例（37.5%）；N1组21例，Ⅰ级8例（38.1%）、Ⅱ级9例（42.9%）、Ⅲ级4例（19.0%）；N2组37例，Ⅰ级16例（43.2%）、Ⅱ级19例（51.4%）、Ⅲ级2例（5.4%）。同时弹力纤维分级随着肿瘤最大径的增大而降低，最大径≤2.0cm的病例69例，弹力纤维Ⅲ级的为31例（44.9%），Ⅰ级、Ⅱ级的共38例（55.1%），最大径2.1～3.0cm之间的病例例，弹力纤维Ⅲ级的为26例（20.8%），Ⅰ级、Ⅱ级的共99例（79.2%，表1）。

　　3.随访结果

　　所有患者随访至年7月或患者死亡为止。平均随访时间是57.0个月。所有患者平均5年总生存率为75.8%，不同弹力纤维分级的5年生存率分别为：弹力纤维Ⅰ级67.2%，弹力纤维Ⅱ级68.6%，弹力纤维Ⅲ级94.7%（图11）；不同淋巴结分期的5年生存率分别为：N0组85.3%，N1＋N2组53.4%（图12）；肿瘤最大径≤2.0cm的患者5年生存率为88.4%，肿瘤最大径2.1～3.0cm之间的患者5年生存率为68.0%（图13）。多因素分析检测确认淋巴结分期情况、弹力纤维分级以及肿瘤最大径为5年生存率的独立危险因素（表2）。

图12淋巴结转移分期与肺腺癌患者预后关系

图13肿瘤最大径与肺腺癌患者预后关系

讨论

　　通过本研究，我们证实了除了贴壁型的腺癌成分外，中级别的腺泡型腺癌及乳头型腺癌的肿瘤间质中，仍然可以有弹力纤维的存在，且不同的弹力纤维分级等级与患者的淋巴结分期及总生存率间存在明显的相关性。我们发现在这些患者中有67例（34.5%）弹力纤维完全缺失，70例（36.1%）弹力纤维减少，57例（29.4%）弹力纤维连续完整。弹力纤维无法通过普通的HE切片进行观察，在日常的阅片中，弹力纤维的状态并不被重视，其在浸润性腺癌中的表现和意义亦不被病理医师熟悉和了解。

　　1.肿瘤中出现弹力纤维的意义

　　肿瘤间质中出现弹力纤维的增生变性这种现象首先在乳腺癌中被观察到[8]，之后也在涎腺肿瘤中被观察到[9,10]。在乳腺的恶性肿瘤，包括浸润性导管癌和小叶癌中这种现象都可以被观察到[11]。有研究证实弹力纤维增生出现的病例预后要好于没有弹力纤维增生的病例[12]。在涎腺、前列腺、子宫颈和胃的恶性肿瘤中，也有相关的研究报道[9,10]。有学者曾对肺癌间质弹力纤维进行观察，也得出类似的结论[13]。这些研究将肿瘤间质中弹力纤维的增加作为观察的主体，弹力纤维的评级也以等级最高的区域作为评级标准。但肺与其他部位的脏器不同，肺的小叶间隔、肺泡间隔、胸膜及血管等间质中本就存在大量连续完整的弹力纤维，很多肺部的非肿瘤性疾病如肺气肿、肺大疱等也可引起肺部弹力纤维的增生[14]。现在认为肺腺癌的进展是从不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润腺癌到浸润性腺癌的一个完整过程，早期肺腺癌往往以贴壁型结构为主，肿瘤细胞沿完整的肺泡壁生长，而当肿瘤细胞开始浸润破坏间质时，则肺间质中的弹力纤维也随之被破坏。早期的肺腺癌在进展过程中在肿瘤的中心可首先发生肺泡塌陷，进而形成一个纤维化的中心，有研究表明早期以贴壁型为主的腺癌中基底膜的存在很好地起到了阻挡肿瘤进一步传播扩散的作用，当纤维化中心的基底膜受到肿瘤侵犯破坏缺失时，则失去了这种保护，在他们的研究中发现弹力纤维的存在对于基底膜完整性的判断也具有很好的辅助作用[15]。我们的研究发现，除了肺早期的腺癌之外，在浸润性的腺癌中也有类似结果，所以肺腺癌肿瘤间质中的弹力纤维的多少可能更能代表的是肺腺癌的浸润程度。因此本研究将研究的重点放在肿瘤间质中弹力纤维减少的部分，而非增加的部分。

　　2.肺腺癌组织学分类与弹力纤维的相关性

　　年IASLC/ATS/ERS对肺腺癌重新分类，根据腺癌的主要病理类型进行分级是一种最为简单有效的方法，大多数研究结果显示贴壁型为低级别，腺泡型及乳头型为中级别，微乳头型及实体型为高级别。多项研究证实贴壁型腺癌成分（原BAC）的肿瘤间质弹力纤维层完整，更有研究以此作为鉴别贴壁型成分的标准[6,7]。而通过近几年的临床研究发现，贴壁型成分为主体的腺癌（包括原位腺癌、微浸润腺癌、贴壁型为主的浸润性腺癌），临床预后也好于其他腺癌[4,5]。肺腺癌中预后较差的微乳头型及实体型成分的肿瘤间质中，弹力纤维则完全缺失或零星出现。在我们的研究中发现作为中间等级的腺泡型及乳头型腺癌，既有弹力纤维完全缺失的情况，也有弹力纤维层完整的情况，还有介于两者之间的中间型情况存在，所以本研究选取该部分腺癌，对这部分病例通过弹力纤维进行进一步的分级，发现了其弹力纤维的完整与否也同临床预后息息相关。

　　3.弹力纤维染色在肺癌诊断中的应用

　　目前弹力纤维在肺癌中应用最广的是通过胸膜弹力纤维层完整性来判断肿瘤是否侵犯胸膜。年发布的第7版肿瘤TNM分期着重强调了肿瘤是否侵犯脏层胸膜的重要性，一旦肿瘤侵犯胸膜则T分期将相应升高。对于肿瘤最大径3cm、无淋巴结转移及远处转移的病例，肿瘤是否侵犯胸膜则成了判断患者是否需要进行后续化疗的重要指标。有研究表明肿瘤是否侵犯脏层胸膜与患者预后密切相关[16,17]。年Hammar[18]首先建议用肿瘤是否突破脏层胸膜弹力纤维层作为肿瘤是否侵犯胸膜的依据。Travis等[3]在肺癌新分类建议中提到肿瘤组织是否破坏脏层胸膜弹力纤维层是检测胸膜是否受到侵犯的标准，建议在HE切片难以判断时，应进行弹力纤维染色。当肿瘤突破胸膜弹力纤维层，侵犯胸膜间质组织时，可发现其肿瘤细胞间质中的弹力纤维完全缺失或仅零星存在，除帮助判断肿瘤是否侵犯胸膜外，当肺腺癌肿瘤细胞侵犯破坏小叶间隔、血管等其他组织结构时，肿瘤间质中的弹力纤维也会缺失。所以当肺腺癌间质中的弹力纤维层不完整或缺失时也就意味着肿瘤细胞可以通过破坏间质内的弹力纤维来进入间质中的血管及淋巴管进行转移扩散。我们的研究证实，在腺泡型及乳头型的肺腺癌中，一旦弹力纤维有减少的情况出现，则患者的淋巴结转移风险将增高，而5年生存率也会大大降低。这证实以弹力纤维的完整性来作为肺腺癌侵袭程度的判断标准是可行。除此之外，由于我们的研究结果显示弹力纤维与患者淋巴结转移风险及临床预后息息相关，所以，这可能也可以作为评估患者手术方式的一个重要手段。在我们的研究中发现，当肿瘤最大径大于2cm时弹力纤维减少缺失的情况明显增多，有研究表明部分2cm以下的周围型肺癌可以通过亚叶切除来达到手术治疗的目的，同时较叶切能更好地保护肺功能[19,20]，这可能与我们发现的2cm以下肺腺癌弹力纤维完整率较高具有一定相关性。另外有研究发现肺腺癌的气腔传播（spreadthroughairspaces）现象与亚叶切除患者术后复发率增高具有相关性[21]，气腔传播中的肿瘤细胞分布于超出肿瘤边界的肺泡腔内，并不浸润破坏肺泡壁内的弹力纤维，主要增加的是叶内播散的风险，所以亚叶切除后的不良预后，可能是由于切除范围不足造成的。而2cm以下腺癌出现弹力纤维缺失可能增加的是循环内淋巴管和血管播散的风险，其是否也会增加亚叶切除后的复发风险，这需要更多的临床数据进行讨论和研究。

　　综上所述，我们通过评估弹力纤维在腺泡型及乳头型腺癌间质中的分布情况，发现在中级别的腺癌中，弹力纤维可表现为完全缺失、减少和完整3种等级，弹力纤维等级随着肿瘤最大径的增大而减少，患者淋巴结转移的风险随着弹力纤维的减少而增加，弹力纤维减少可作为评估患者术后复发转移风险的独立风险因素。我们希望通过本研究，对于腺泡型及乳头型这类中级别的肺腺癌有一个更好的分级，从而更好地预测患者预后，指导临床治疗。

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