柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第六期颅
颅脑创伤（TraumaticBrainInjury，TBI）致死率、致残率居高不下，从轻型到重型TBI均在精神、情感和认知方面给患者和家属带来重大负担，使家庭和社会承受巨大损失。迄今为止，TBI的预防、诊治和康复一直是全世界神经外科领域的研究重点、难点。为改善TBI救治并确定未来研究重点，柳叶刀神经科委员会（TheLancetNeurologyCommission）于年11月在《LancetNeurology》杂志发表了《Traumaticbraininjury:integratedapproachestoimproveprevention,clinicalcare,andresearch》一文。该项目由英国剑医院DavidKMenon教授和比医院AndrewIRMaas教授共同牵头，国际创伤性脑损伤研究计划（InternationalInitiativeforTraumaticBrainInjuryResearch,InTBIR）成员国超过名预防、临床和研究领域学者参与。文章立足当前，展望未来，涉及流行病学、健康经济学、预防、诊断、治疗、预后评估、生物学和伦理学方面的专业知识，旨在降低TBI发生风险，并在发生TBI后尽量提高患者回归社会的机会。现结合本人多年临床经验及国内外新近发表的相关文献解读如下，供医务人员参考。全文共分九大部分，将陆续连载发布，本期分享第六部分，本期内容为TBI与精准医学，感谢大家阅读。
中国人民医院脑科中心
张赛
往期回顾柳叶刀颅脑创伤专刊丨多途径整合在颅脑创伤领域的新观点--PPT版
柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第一期：颅脑创伤的流行病学
柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第二期：颅脑创伤的健康经济学
柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第三期：颅脑创伤的预防
柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第四期：颅脑创伤的预防
柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第五期：颅脑创伤的临床管理--张赛教授解读版柳叶刀颅脑创伤专刊丨全文翻译第五期：颅脑创伤的临床管理
六、TBI与精准医学
1目前TBI描述和分类的方法对TBI原发伤严重程度的详细描述和分类有助于临床管理及预后的预测，将TBI早期严重程度及病理解剖特征与TBI的多种预后联系起来，能够建立更好的预后预测模型。
当前评估方法不能满足个性化治疗：
（1）GCS评分：在判定TBI严重程度中应用最为普遍，但相对粗略，不能反映TBI的病理解剖机制，此外，院前气管插管和镇静药物应用以导致GCS评分不准确。
（2）国际疾病分类编码：不能描述TBI的严重性。
（3）AIS评分：评价颅内外伤情，使用广泛。缺点：这种评分法通常是回顾性的，创伤严重程度评级受多种决策因素影响（如：是否住院或ICU治疗，是否手术干预）。
（4）马歇尔分类系统：依据CT结果，按照解剖位置、创伤类型及严重性分类。不足：单一维度，主要依赖两项显著特征：手术指征及高ICP的影像学特征。
2遗传学与TBI的预后TBI的预后差异很大，这种差异在一定程度上和基因有关。目前TBI的基因组学研究还处于起步阶段，未来TBI的基因组学能够在TBI早期识别相关危险因素和保护因素，能够对患者实施个体化管理，改善预后。目前在基因领域研究最广泛的是载脂蛋白E（APOE），APOE的基因类型能够影响TBI患者预后，ε4携带者TBI后2年的预后较ε2和ε3携带者差。然而，有研究认为ε4对TBI预后的不良作用只在重型TBI患者中出现。
3生物标志物可用于追踪TBI不同阶段进展情况过去十年科学进步导致大量与TBI不同阶段相关的血液生物标志物的得到鉴定，正在进行的研究明确了新的类别生物标志物，包括代谢组学和脂质标志物、微小RNA和外泌体。这些都具有诊断、预测预后和治疗分层的潜力，但尚未进入临床。急性期生物标志物（例如SB、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和泛素C末端水解酶-L1（UCH-L1））在院前和急诊室有很大的潜力，其中大多数TBI患者头部CT检查结果正常。急性期的蛋白质生物标志物最接近于临床应用，SB已被纳入北欧轻型TBI患者分类指南。在亚急性期，神经丝蛋白和自身抗体生物标志物可用于追踪疾病进展。在慢性阶段，神经变性标志物（如tau和磷酸化tau）用于长期后遗症的体内检测，包括与TBI相关的神经退行性疾病，如CTE和阿尔茨海默氏病。
在少量患者的研究中，样品处理和储存的差异、使用的检测技术的差异、参考标准的缺乏以及对基础生物标志物生物学特性的理解不全阻碍了生物标记物研究的进展。由于独特的清除途径，如脑脊液和淋巴系统，和心脏组织相比，生物标志物从受损脑组织到血液的运输复杂得多，因此，不能将脑特异性生物标志物浓度与TBI的程度简单联系起来。重要的大脑区域小范围受损时，虽然细胞数量损失较小，生物标志物浓度变化可能也相对较小，但患者可能深昏迷，；而在相对沉默的区域，在没有主要临床症状的情况下，生物标志物浓度可能会高。生物标志物浓度的快速动态变化发生在TBI后，因此，使用生物标志物作为诊断或预后标志物时，必须考虑创伤后的时间进程。
我们预计未来应该从单一标志物向生物标志物组合转变，用于克服诊断混杂因素（例如，脑外原因和溶血），并避免基于单一标志物分析的过度解读或错误解读，开发反映致病机制的多种生物标记物的对TBI个体化医疗十分有帮助。我们需要高质量的大规模研究来提供分析有效性和临床实用性的有力证据，为将TBI生物标志物整合入临床实践奠定基础。监管部门需要监督不同平台的化验结果的标准化和可比性。
4高级影像学快速明确病情，指导精准治疗CT优点在于TBI的主要成像方式，扫描时间快，图像处理即时，可以用亨氏单位进行校准，缺点是相对不敏感，怀疑轻型TBI的患者中，少于5％的患者会出现CT异常。MRI优势是对颅内结构显示清楚，分辨率较高，不足之处在于扫描时间长，跨厂商、跨中心无法校准。尽管先进的MRI对发现TBI潜在病变的重要性不可否认，但推广到日常的临床实践仍面临巨大挑战，临床上需要易获得、廉价并与临床监测设备兼容的MRI，以便sTBI患者使用。在这种情况下，更开放使用（通常是低场强）的MRI系统可能会缓解一些临床上的困难，但低场强MRI当前并不流行，目前3T-MRI系统是临床使用的标准场强，7T-MRI系统即将进入临床应用。无论MRI的场强如何，监管部门和供应商都必须处理图像的跨中心（和跨设备）可比性，特别是在量化评估方面的可比性。TBI研究中的国际合作经验表明，应该实现（MRI扫描）方案的统一，这种统一对大型多中心临床研究至关重要，将研究方案转换为常规临床成像将是一项具有挑战性的任务，需要厂商、MRI专家和监管机构之间的广泛交流。fMRI可反映神经通路联络的中断；DTI对弥漫性轴索损伤和微出血敏感，且有可能成为预测长期认知功能的新技术。脑血管造影术在穿透伤、静脉窦破裂、不能用头部CT扫描来解释的神经功能缺损、特定颈部损伤、颞骨岩部的骨折、LefortII或III型面部骨折、动脉瘤破裂等方面的作用尤为显著。
5多模态监测作为神经外科“预警机”，助力精准治疗目前的神经监测技术提供了研究病理生理机制的机会，利于确定个体化的治疗目标，并对ICU的TBI患者进行个体化管理。这种技术包括使用ICP波形来了解自动调节功能，并增加氧合，代谢和炎症反应以及皮层电活动和扩散去极化的传感器。这些信息更可靠的反应脑生理学状况。最近一项RCTs证据表明，这种监测技术的改进和恰当的靶向治疗可以改善治疗效果，然而，缺点是需要插入多个颅内传感器，存在一定手术风险。虽然这些风险可以通过使用单一介入设备来部分改善，但更好的解决方案是开发多参数传感器，将所有监控模式整合到一个设备中。另一种方法是开发使用非侵入性监测器，这样可以避免上述风险。这需要来自工业界、学术界和基金机构的大量投入。
6数据整合：机遇与挑战将来自多种病理生理监测模式（来自有创或无创传感器或来自多个传感器或单个多参数传感器）的数据整合为可理解的格式以确保其在临床上应用面临重大挑战，汇总不同的信息流需要大量的信息技术投入。在ICU的背景下，多模态监测正在成为一种临床工具，TBI救治指南中已经提及了脑组织氧分压（PbtO2）和微透析技术的应用。近年来，机器学习领域已经开发出新的高级统计和计算技术来处理多维数据，这些数据在科学和工程领域具有多种应用，这种方法（所谓的大数据解决方案）对于时间依赖性神经监测数据的分析是有价值的，既可以用于事件的实时预测，也可以用于描述对特定疗法出现的生理状态，有助于为重症患者救治提供临床决策。
改进的TBI描述和分类将需要整合来自多模式监测、临床体征、神经影像学、遗传学和生物标志物的信息。这种信息的整合将是一项相当大的工程，但有可能将患者分组，具有更为相似的病理生理机制，能够用于新型神经保护干预的靶向试验治疗。这种方法依赖于大量数据来源和神经信息学和计算科学的投入，这两个领域都需要进行跨学科和跨中心的合作。
7关键信息和建议7.1关键信息：
（1）目前TBI患者的诊断和分类方法不能满足患者的个性化治疗需求。
（2）缺乏适合TBI研究的标本组织档案，其可持续性得不到充分的保证。
（3）遗传学、生物标志物研究、高级神经影像学和病理生理学监测方面的进展有助于改善TBI的临床和机制分型以及转归和预后的描述，但由于研究规模较小，进展受到限制。
（4）生物标志物和神经影像学研究的进展受到标准化水平低的阻碍。
（5）大型数据库数字化分析的发展有助于改善临床决策，特别是对于危重的TBI患者，其生理监测的数据量是具有挑战性的。
7.2建议：
（1）积极研究如何提高TBI的诊断、分类和描述的准确性。
（2）需要投资以确保现有的研究成果，支持TBI协作研究。
（3）需要支持和使用新兴技术研究，以便根据临床和病理生理学特征改善针对患者个体的治疗策略。
（4）监管机构应要求生物标志物技术和先进神经影像技术标准化（或至少协调一致），以促进大型研究中的数据共享，并加速TBI患者管理和预后的改善。
（5）特别是对于危重TBI患者，需要与神经信息学和计算机科学领域的研究人员合作，结合大数据解决方案来开发决策支持系统。
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